Capecitabina Senza Ricetta

• Proprietà farmacologiche
• Indicazioni
• Controindicazioni
• Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
• Dosaggio e somministrazione
• Overdose
• Reazioni avverse
• Da consumarsi preferibilmente entro
• Condizioni di archiviazione
• Diagnosi
• Analoghi consigliati
• Nomi commerciali

Composto:

principio attivo: capecitabina;

1 compressa rivestita contiene 150 mg o 500 mg di capecitabina;

eccipienti: lattosio, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa, magnesio stearato

involucro del film: ipromellosa, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma di dosaggio

Compresse rivestite con film.

Proprietà fisiche e chimiche di base:

per il dosaggio di 150 mg: oblungo, binomiale compresse oblique, color pesca chiaro, con inciso "150" su un lato e lisce sull'altro, compresse rivestite con film

per il dosaggio di 500 mg: compresse oblunghe, biconvesse, color pesca, con inciso "500" su un lato e lisce sull'altro lato, rivestite con film.

Gruppo farmacologico

Agenti antineoplastici. Analoghi strutturali della pirimidina. Codice ATX L01B C06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica.

La capecitabina è un derivato non citotossico del carbammato di fluoropirimidina, un precursore orale del composto citotossico 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene attivata da diversi passaggi enzimatici. La conversione finale in 5-FU avviene sotto l'azione della timidina fosforilasi nel tessuto tumorale, così come nei tessuti sani del corpo, tuttavia, di regola, a un livello basso. Nei modelli di xenotrapianto di cancro umano, la capecitabina ha mostrato un effetto sinergico in combinazione con il docetaxel, che può essere dovuto all'aumento dell'attività della timidina fosforilasi da parte del docetaxel.

È stato dimostrato che il metabolismo del 5-FU in modo anabolico blocca la reazione di metilazione dell'acido desossiuridilico ad acido timidilico, impedendo così la sintesi dell'acido desossiribonucleico (DNA). L'incorporazione di 5-FU inibisce anche la sintesi di RNA e proteine. Poiché il DNA e l'RNA sono essenziali per la divisione cellulare e la crescita, il 5-FU può causare carenza di Xeloda acquistare timidina, che contribuisce alla crescita squilibrata e alla morte cellulare. Gli effetti su DNA e RNA sono più pronunciati nelle cellule con proliferazione più intensa e con un alto livello di metabolismo del 5-FU.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica della capecitabina è stata determinata nell'intervallo di dose di 502-3514 mg/ ^m2 /giorno. I parametri di capecitabina, 5'-deossi-5-fluorocitidina (5'-DPCT) e 5'-deossi-5-fluorouridina (5'-DFUR) nei giorni 1 e 14 erano simili. Il giorno 14, l'AUC del 5-FU era superiore del 30-35%. La riduzione della dose di capecitabina ha comportato una diminuzione dell'esposizione di 5-FU superiore a quella proporzionale alla dose come risultato della farmacocinetica non lineare del metabolita attivo.

Aspirazione

Dopo la somministrazione, la capecitabina viene rapidamente e completamente assorbita, dopodiché viene biotrasformata nei metaboliti 5′-DPCT e 5′-DFUR. L'assunzione di cibo riduce il tasso di assorbimento della capecitabina, ma non influisce in modo significativo sull'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 5′-DFUR e del successivo metabolita 5-FU. Quando si utilizza il farmaco dopo un pasto alla dose di 1250 mg / m2 il 14 ° giorno, le concentrazioni massime Cmax di capecitabina, 5′-DPCT, 5′-DFUR, 5-FU e α-fluoro-β-alanina (FBAL ) erano, rispettivamente, 4, 67, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46 µg/mL. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima Tmax è di 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 e 3,34 ore e l'AUC è rispettivamente di 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 e 36,3 µg × h/ml.

Studi in vitro sul plasma hanno mostrato che per capecitabina, 5'-DPCT, 5'-DFUR e 5-FU, il legame proteico (principalmente albumina) è rispettivamente del 54%, 10%, 62% e 10%.

Metabolismo

Viene metabolizzato nel fegato sotto l'azione della carbossilesterasi nel metabolita 5′-DPCT, che viene poi trasformato in 5′-DFUR sotto l'azione della citidina deaminasi, che si trova principalmente nel fegato e nei tessuti tumorali. Un'ulteriore attivazione catalitica del 5′-DFUR si verifica a causa della timidina fosforilasi. Gli enzimi coinvolti nell'attivazione catalitica si trovano sia nei tessuti tumorali che nei tessuti normali, ma di solito sono a basso livello. Un'ulteriore biotrasformazione enzimatica della capecitabina in 5-FU porta a concentrazioni più elevate nei tessuti tumorali. Nel caso dei tumori colorettali, una parte significativa del 5-FU è localizzata nelle cellule stromali del tumore. Dopo somministrazione orale di capecitabina in pazienti con carcinoma del colon-retto, il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nei tumori del colon-retto e quella nei tessuti adiacenti era 3,2 (intervallo da 0,9 a 8,0). Il rapporto tra concentrazione di 5-FU nel tumore e concentrazione plasmatica era 21,4 (intervallo da 3,9 a 59,9, N = 8), mentre il rapporto tra concentrazione di tessuti sani e plasma era 8,9 (intervallo da 3,0 a 25,8, N = 8). L'attività della timidina fosforilasi era 4 volte superiore nel tumore colorettale primario rispetto all'agg. muovere i tessuti normali. Secondo studi immunoistochimici, la maggior parte della timidina fosforilasi è localizzata nelle cellule stromali tumorali.

Il 5-FU viene quindi catabolizzato dalla diidropirimidina deidrogenasi (DPD) per formare il meno tossico diidro-5-fluorouracile (FUG2). La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico per formare acido 5-fluoroureeidopropionico (FUPA). La reazione finale è la scissione di FUC da parte della β-ureidopropionasi in α-fluoro-β-alanina (FBAL), che si manifesta nelle urine. L'attività della diidropirimidina deidrogenasi limita la velocità di reazione. La carenza di DPD può portare ad un aumento della tossicità della capecitabina (vedere le sezioni "Controindicazioni" e "Peculiarità d'uso").

Eliminazione: l'emivita (T1/2) di capecitabina, 5'-DPCT, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL è rispettivamente di 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 e 3,23 ore. La capecitabina e i metaboliti della capecitabina sono escreti principalmente nelle urine. Escrezione con urina - 95,5%, con feci - 2,6%. Il principale metabolita nelle urine è FBAL, che rappresenta il 57% della dose assunta. Circa il 3% della dose assunta viene escreto immodificato nelle urine.

Terapia di combinazione

Negli studi di fase I, non vi è stato alcun effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e paclitaxel (Cmax e AUC) e nessun effetto di docetaxel e paclitaxel sulla farmacocinetica di capecitabina e 5'-DFUR.

Farmacocinetica in gruppi clinici speciali

Popolazione f È stata eseguita un'analisi dell'armacocinetica dopo il trattamento con capecitabina 1250 mg/m ² due volte al giorno in 505 pazienti con carcinoma del colon-retto. Il sesso, la presenza o l'assenza di metastasi epatiche prima dell'inizio del trattamento, l'indice delle condizioni generali del paziente secondo Karnofsky, la concentrazione di bilirubina totale, albumina sierica, attività dell'alanina aminotransferasi (ALT) e dell'aspartato aminotransferasi (AST) non hanno avuto effetti significativi sulla la farmacocinetica di 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.

Pazienti con malattia epatica metastatica. Secondo studi di farmacocinetica, nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata dovuta a metastasi, la biodisponibilità della capecitabina e l'esposizione a 5-FU possono essere aumentate rispetto ai pazienti senza compromissione epatica. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica grave.

Pazienti con funzionalità renale compromessa. Con vari gradi (da lieve a grave) di insufficienza renale nei pazienti oncologici, la farmacocinetica del farmaco immodificato e del 5-FU non dipende dalla clearance della creatinina (CC). UA influisce sul valore di AUC 5'-DFUR (aumento di AUC del 35% - con diminuzione di CC del 50%) e FBAL (aumento di AUC del 114% con diminuzione di CC del 50%). FBAL è un metabolita che non ha attività antiproliferativa.

Età anziana. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione che includeva pazienti di un'ampia fascia di età (27-86 anni), di cui 234 pazienti (46% ) avevano più di 65 anni, l'età non influenza la farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU. L'AUC di FBAL aumenta con l'età (con un aumento dell'età del 20%, l'AUC di FBAL è aumentata del 15%), il che è probabilmente dovuto a un cambiamento della funzionalità renale.

fattori etnici. Dopo l'ingestione di 825 mg/m2 di capecitabina due volte al giorno per 14 giorni, i pazienti giapponesi (N = 18) avevano una Cmax della capecitabina inferiore del 36% e un'AUC inferiore del 24% rispetto ai pazienti caucasici (N = 22). I pazienti giapponesi avevano anche una Cmax inferiore del 25% e una AUC di FBAL inferiore del 34% rispetto ai pazienti caucasici. Il significato clinico di questa differenza non è noto. Non vi è alcuna differenza significativa nell'esposizione di altri metaboliti (5'-DPCT, 5'-DFUR e 5-FU).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Cancro mammario:

- carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico - il farmaco viene utilizzato in combinazione con docetaxel dopo chemioterapia inefficace, che includeva farmaci antracicline;

- carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico - il farmaco viene utilizzato in monoterapia con l'inefficacia della chemioterapia, inclusi taxani e farmaci antraciclinici, o se esiste una controindicazione alla terapia con antracicline.

Cancro al colon, cancro colorettale:

- cancro al colon - il farmaco è usato nell'adiuvante terapia nt dopo il trattamento chirurgico del cancro in stadio III (stadio C secondo Duke)

- cancro colorettale metastatico.

Cancro allo stomaco:

- utilizzato come farmaco di prima linea per il trattamento del carcinoma gastrico avanzato in combinazione con farmaci a base di platino.

Controindicazioni

Gravi, incluse reazioni inaspettate al trattamento con fluoropirimidine nella storia. Ipersensibilità alla capecitabina oa qualsiasi componente del farmaco o al fluorouracile. Assenza completa nota dell'attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (vedere la sezione "Peculiarità d'uso"). Gravidanza e allattamento. Grave leucopenia, neutropenia, trombocitopenia. Grave disfunzione epatica. Grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min). Ricezione simultanea con sorivudina oi suoi analoghi strutturali come brivudina (vedere la sezione "Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni"). Controindicazioni all'uso di qualsiasi farmaco usato in combinazione.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Gli studi di interazione sono stati condotti solo in pazienti adulti.

Interazione con altri farmaci

Substrati del citocromo P450 2C9. Studi sull'interazione della capecitabina con altri farmaci metabolizzati dall'isoenzima 2C9 del sistema del citocromo P450, ad eccezione del warfarin, non sono stati condotti. Si deve usare cautela quando si somministra capecitabina in concomitanza con questi farmaci (p. es., fenitoina).

Gli anticoagulanti sono derivati della cumarina. La capecitabina potenzia gli effetti degli anticoagulanti indiretti (warfarin e fenprocumone), che possono portare a compromissione della coagulazione del sangue e sanguinamento pochi giorni o mesi dopo l'inizio della terapia con capecitabina e, in alcuni casi, entro un mese dalla fine del trattamento con capecitabina Krka . In uno studio clinico di interazione farmacocinetica, dopo una singola dose di warfarin 20 mg, il trattamento con capecitabina ha determinato un aumento del 57% dell'AUC di S-warfarin e un aumento del 91% dell'INR (International Normalized Ratio). Poiché il metabolismo di R-warfarin non è stato disturbato, ciò indica che la capecitabina inibisce l'isoenzima 2C9 e non influenza gli isoenzimi 1A2 e 3A4. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali di derivazione cumarinica, è necessario monitorare attentamente i parametri di coagulazione del sangue (MTC o tempo di protrombina) e aggiustare la dose dell'anticoagulante.

Fenitoina. Con l'uso simultaneo di capecitabina e fenitoina, si sono verificati casi isolati di aumento della concentrazione di fenitoina nel plasma sanguigno, accompagnati dall'insorgenza di sintomi di intossicazione da fenitoina. Nei pazienti che assumono capecitabina in concomitanza con fenitoina, si raccomanda di monitorare regolarmente la fine concentrazione di fenitoina nel plasma sanguigno.

Acido folico/folico. L'acido folinico non influenza significativamente la farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l'acido folinico influisce sulla farmacodinamica della capecitabina, che può portare ad un aumento della tossicità della capecitabina: la dose massima tollerata di capecitabina in monoterapia con un regime di dosaggio intermittente è di 3000 mg / m ² al giorno e quando combinata con acido folinico (30 mg per via orale due volte al giorno ) - solo 2000 mg / m ² al giorno. Può verificarsi un aumento della tossicità quando si passa da un regime con 5-FU/LV (5-fluorouracile e leucovorin) a un regime con capecitabina. Questo fenomeno può essere osservato anche quando l'acido folico viene utilizzato per correggere la carenza di acido folico a causa della somiglianza tra acido folico e acido folico.

Sorivudin e suoi analoghi. La letteratura descrive un'interazione clinicamente significativa tra sorivudina e 5-FU come risultato dell'inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte della sorivudina. Tale interazione potrebbe potenzialmente portare ad un letale aumento della tossicità delle fluoropirimidine. Pertanto, la capecitabina CRKA non deve essere co-somministrata con sorivudina o suoi analoghi strutturali come la brivudina (vedere paragrafo "Controindicazioni"). Il periodo tra l'inizio del trattamento con capecitabina e la fine del trattamento con sorivudina o suoi analoghi strutturali deve essere di almeno 4 settimane.

Antiacidi. Gli effetti degli antiacidi sono stati studiati contenente idrossido di alluminio e magnesio, sulla farmacocinetica della capecitabina. Gli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio aumentano leggermente la concentrazione di capecitabina e di un metabolita (5'-DPCT) nel plasma; non influenzano i tre metaboliti principali (5′-DFUR, 5-FU e FBAL) della capecitabina.

Allopurinolo. È stata osservata un'interazione tra allopurinolo e 5-fluorouracile, con possibile diminuzione dell'efficacia del 5-fluorouracile. A questo proposito, l'uso simultaneo di capecitabina CRKA e allopurinolo dovrebbe essere evitato.

Interferone alfa . La dose massima tollerata di capecitabina è di 2000 mg/m2 al giorno se usata in combinazione con interferone alfa-2a (3 milioni UI/ ^m2 al giorno) rispetto a 3000 mg/ ^m2 al giorno quando la capecitabina è usata da sola.

Radioterapia. La dose massima tollerata di capecitabina in monoterapia con un regime di dosaggio intermittente è di 3000 mg / m ² al giorno, se combinata con radioterapia per il cancro del retto - 2000 mg / m ² al giorno con un ciclo continuo di radioterapia o una dose giornaliera di 6- corso settimanale di radioterapia nel periodo dal lunedì al venerdì.

Oxaliplatino. Con l'uso combinato di capecitabina e oxaliplatino con o senza bevacizumab, non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa nell'esposizione di capecitabina o dei suoi metaboliti, platino libero e platino totale.

Bevacizumab . Non vi è stato alcun effetto clinicamente significativo di bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina e dei suoi metaboliti presenti in presenza di oxaliplatino.

Interazione con il cibo

In tutti gli studi, ai pazienti è stato chiesto di assumere capecitabina entro 30 minuti dal pasto. Poiché i dati di sicurezza ed efficacia disponibili si basano sull'uso di capecitabina con il cibo, si raccomanda di assumere Capecitabina CRKA con il cibo. L'assunzione di capecitabina con il cibo comporta un rallentamento del tasso di assorbimento della capecitabina.

Caratteristiche dell'applicazione.

Effetto tossico, dose-dipendente: diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite, sindrome mano-piede (reazioni cutanee mano-piede, eritrodisestesia mano-piede). La maggior parte degli effetti avversi sono reversibili e non richiedono la completa interruzione del farmaco, sebbene possa essere necessario aggiustare la dose o sospendere temporaneamente il farmaco.

Diarrea. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati per la reidratazione e il recupero della perdita di elettroliti dalla disidratazione. Possono essere prescritti farmaci antidiarroici standard (p. es., loperamide). La diarrea di II grado secondo i criteri del National Cancer Institute of Canada (NCIC CTC) è definita come un aumento del numero di movimenti intestinali fino a 4-6 volte al giorno o movimenti intestinali notturni, diarrea di ​il III grado - come aumento del numero di movimenti intestinali fino a 7-9 volte al giorno o incontinenza fecale e malassorbimento. Diarrea IV grado definito come un aumento del numero di movimenti intestinali ≥10 / die o una massiccia diarrea con una mescolanza di sangue o la necessità di prescrivere infusioni parenterali. Se necessario, la dose del farmaco deve essere ridotta (vedere la sezione "Modalità di applicazione e dosi").

Disidratazione. È necessario prevenire lo sviluppo della disidratazione e correggere la disidratazione se si verifica. La disidratazione può svilupparsi rapidamente nei pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea. Se si verifica una disidratazione di grado II (o superiore), è necessario interrompere immediatamente il trattamento con capecitabina Krka e correggere la disidratazione. Il trattamento di recupero è possibile con un'adeguata correzione della disidratazione e correzione / controllo delle cause della precipitazione. La correzione di una dose in caso di comparsa di effetti collaterali precipitati è effettuata se necessario (vedi la sezione «Il metodo di applicazione e dosi»). Possibile insufficienza renale acuta (potenzialmente fatale) in pazienti con insufficienza renale preesistente o in caso di trattamento concomitante con farmaci nefrotossici.

Sindrome palmo-plantare (sinonimi: reazioni cutanee palmo-plantari, eritrodisestesia palmo-plantare, eritema periferico causato da chemioterapia). La sindrome palmo-plantare I grado non influisce sull'attività quotidiana del paziente e si manifesta con intorpidimento, parestesia, disestesia, formicolio, gonfiore indolore o arrossamento dei palmi e/o suole e/o disagio.

La sindrome palmo-plantare di II grado si manifesta con arrossamento doloroso e gonfiore delle mani e/o delle piante dei piedi; il disagio causato da queste manifestazioni interrompe l'attività quotidiana del paziente.

La sindrome mano-piede di grado III è definita come desquamazione umida, ulcerazione, vesciche, dolore acuto ai palmi delle mani e/o alle piante dei piedi e/o grave disagio che impedisce ai pazienti di lavorare o svolgere le attività quotidiane.

In caso di sindrome mano-piede di II o III grado, la capecitabina deve essere interrotta fino alla scomparsa dei sintomi o alla riduzione al grado I; alla successiva comparsa della sindrome di grado III, la dose di capecitabina deve essere ridotta. La vitamina B6 (piridossina) non è raccomandata per il trattamento profilattico sintomatico o secondario della sindrome della mano e del piede in pazienti trattati contemporaneamente con capecitabina CRKA e cisplatino, poiché i dati pubblicati indicano che ciò può portare a una diminuzione dell'efficacia del cisplatino. Esistono alcune prove che il dexpantenolo è efficace nella prevenzione della sindrome mano-piede nei pazienti trattati con capecitabina.

Cardiotossicità. Lo spettro di cardiotossicità associato al trattamento con capecitabina è simile a quello di altre fluoropirimidine e comprende infarto del miocardio, angina pectoris, aritmie, shock cardiogeno, morte improvvisa, arresto cardiaco e insufficienza cardiaca. accuratezza e alterazioni dell'ECG (inclusi casi molto rari di prolungamento dell'intervallo QT). Questi effetti collaterali sono più comuni nei pazienti con malattia coronarica. Quando si utilizza capecitabina, sono stati segnalati casi di aritmie cardiache (incluse fibrillazione ventricolare, torsione di punta di tachicardia ventricolare, bradicardia), angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia. Si deve usare cautela quando si somministra capecitabina CRKA a pazienti con malattie cardiache clinicamente significative, aritmie e angina pectoris.

Ipo o ipercalcemia. Durante il trattamento con capecitabina, è stata segnalata ipo- o ipercalcemia. Si deve usare cautela quando si somministra capecitabina CRKA a pazienti con grave ipo- o ipercalcemia.

Malattie del sistema nervoso centrale o periferico. Si deve usare cautela quando si somministra capecitabina CRKA a pazienti con malattia del sistema nervoso centrale o periferico, come metastasi cerebrali o neuropatia.

Diabete mellito o squilibrio elettrolitico. Si deve usare cautela quando si somministra capecitabina Krka a pazienti con diabete mellito o disturbi elettrolitici, poiché l'uso di capecitabina può complicarne il decorso.

Gli anticoagulanti sono derivati della cumarina. In uno studio di interazione a dose singola con warfarin, si è verificato un aumento significativo dell'area media sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di S-warfarin (del 57%), indicando la presenza di interazioni, probabilmente come conseguenza dell'inibizione della capecitabina dell'enzima 2C9 del citocromo P450. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali - derivati cumarinici, è necessario condurre un monitoraggio dettagliato dei parametri di coagulazione del sangue (rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina) e selezionare la dose di anticoagulante.

Funzionalità epatica compromessa. A causa della mancanza di dati sulla sicurezza e l'efficacia nei pazienti con funzionalità epatica compromessa durante l'uso di capecitabina CRCA, è necessario monitorare attentamente la condizione dei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza di metastasi epatiche. Se, a seguito del trattamento con capecitabina, si osserva iperbilirubinemia, che supera il limite superiore della norma di oltre 3 volte, o l'attività delle aminotransferasi epatiche (ALT, ACT) aumenta di oltre 2,5 volte rispetto al limite superiore normale, l'uso di capecitabina deve essere interrotto. L'uso di capecitabina come monoterapia può essere ripristinato se il livello di bilirubina e l'attività delle transaminasi epatiche scendono al di sotto del limite specificato.

Funzionalità renale compromessa. L'incidenza di reazioni avverse di III e IV grado nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina - 30-50 ml / min) è aumentata rispetto a quella del gruppo generale di pazienti.

Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD): a volte, a causa di una carenza nell'attività del DPD, è stata osservata una tossicità grave inaspettata (ad es. stomatite, diarrea, infiammazione delle membrane mucose, neutropenia e neurotossicità) associata al 5-fluorouracile (5-FU).

I pazienti con bassa attività della DPD o nessuna attività della DPD, un enzima coinvolto nella degradazione del fluorouracile, hanno un aumentato rischio di reazioni avverse gravi, pericolose per la vita o fatali causate dal fluorouracile. Sebbene il deficit di DPD non possa essere determinato con certezza, è noto che i pazienti con determinate mutazioni omozigoti o alcune mutazioni eterozigoti combinate nel locus genetico DPYD, che possono provocare un'assenza completa o quasi completa dell'attività enzimatica DPD (come determinato da test di laboratorio), hanno un alto rischio di tossicità pericolosa per la vita o letale, e tali pazienti non devono essere trattati con capecitabina Krka (vedere paragrafo “Controindicazioni”). Per i pazienti con una completa assenza di attività DPD, il forum dosa con comprovata sicurezza.

I pazienti con deficit parziale di DPD (in particolare mutazioni DPYD eterozigoti) e per i quali i benefici dell'uso di capecitabina superano i rischi (data la possibilità di prescrivere regimi chemioterapici alternativi senza fluoropirimidina) devono essere trattati con estrema cautela e monitorati frequentemente con aggiustamento della dose in base alla tossicità . Dati insufficienti per raccomandare una dose specifica per il paziente m con attività DPD parziale secondo i risultati di un test specifico.

I pazienti con deficit di DPD non diagnosticato trattati con capecitabina possono manifestare una tossicità potenzialmente letale simile al sovradosaggio acuto (vedere paragrafo Sovradosaggio). In caso di tossicità acuta di grado II-IV, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Deve essere presa in considerazione la sospensione definitiva del trattamento sulla base della valutazione clinica dell'insorgenza, della durata e della gravità della tossicità osservata.

Complicanze oftalmiche. I pazienti devono essere attentamente monitorati per complicazioni oculari come cheratite o disturbi corneali, specialmente se c'è una storia di disturbi oculari. Se clinicamente necessario, deve essere iniziato il trattamento della compromissione della vista.

Reazioni cutanee complesse. Il trattamento con capecitabina CRKA può causare reazioni cutanee come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. L'uso di capecitabina Krka deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che sviluppano gravi reazioni cutanee durante l'uso del farmaco.

Poiché il farmaco contiene lattosio anidro come eccipiente, i pazienti con intolleranza congenita al galattosio, deficit di Lapp lattasi, malassorbimento di glucosio-galattosio non devono usare Capecitabine Krka.

Utilizzare durante la gravidanza o l'allattamento Seno.

Donne in età riproduttiva/contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza durante il trattamento con capecitabina. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, il potenziale effetto negativo sul feto deve essere spiegato alla paziente. Durante il trattamento devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci.

Gravidanza

L'uso di capecitabina nelle donne in gravidanza non è stato studiato, tuttavia, si può presumere che l'uso di capecitabina CRKA possa essere dannoso per il feto se utilizzato nelle donne in gravidanza. Negli studi sulla tossicità riproduttiva negli animali, la capecitabina ha causato letalità embrionale e teratogenicità, che sono effetti attesi dei derivati fluoropirimidinici. L'uso di capecitabina durante la gravidanza è controindicato.

Allattamento

Non ci sono dati sulla penetrazione della capecitabina nel latte materno. Quantità significative di capecitabina e dei suoi metaboliti sono state trovate nel latte materno di topi in allattamento. Pertanto, l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con capecitabina.

Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto della capecitabina sulla fertilità. Negli studi cardine sulla capecitabina, sono stati inclusi solo gli uomini e le donne in età riproduttiva che hanno accettato di utilizzare metodi di controllo delle nascite accettabili per prevenire la gravidanza durante lo studio e il corrispondente periodo successivo. Negli studi sugli animali, l'effetto di n e fertilità.

La capacità di influenzare la velocità di reazione quando si guidano veicoli o si azionano altri meccanismi.

Il farmaco ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli e lavorare con meccanismi complessi. La capecitabina può causare vertigini, debolezza e nausea.

Dosaggio e somministrazione

Capecitabina Krka deve essere prescritta solo da un medico qualificato esperto nell'uso di medicinali antineoplastici. Per tutti i pazienti si raccomanda un attento monitoraggio della condizione durante il primo ciclo di trattamento.

Il trattamento deve essere interrotto se la malattia progredisce o si sviluppa una tossicità inaccettabile.

Il farmaco viene assunto per via orale, entro e non oltre 30 minuti dopo un pasto, con acqua.

Monoterapia

Cancro del colon, cancro del colon-retto e cancro della mammella La dose giornaliera iniziale raccomandata di Capecitabina CRCA come terapia adiuvante è di 2500 mg/ ^m2 e viene utilizzata in cicli di tre settimane: assunta giornalmente per 2 settimane, dopodiché viene presa una settimana di pausa. La dose totale giornaliera di Capecitabina Krka è suddivisa in due dosi (1250 mg/m ² al mattino e alla sera). La durata totale raccomandata della terapia adiuvante per i pazienti con carcinoma del colon in stadio III è di 6 mesi.

Terapia di combinazione

Cancro al seno: in caso di utilizzo del cappuccio cecitabina in combinazione con docetaxel La dose iniziale raccomandata per il trattamento del carcinoma mammario metastatico è 1250 mg/m2 ² volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di interruzione (in combinazione con docetaxel 75 mg/m2 ¹ volta ogni 3 settimane in la forma infusione endovenosa). La premedicazione con corticosteroidi orali come il desametasone viene somministrata prima della somministrazione di docetaxel secondo le istruzioni per l'uso di docetaxel nei pazienti che ricevono l'associazione capecitabina più docetaxel.

Cancro al colon, cancro colorettale, cancro gastrico: nel regime di combinazione, la dose iniziale di capecitabina CRKA deve essere ridotta a 800-1000 mg/m2 2 volte al giorno per 2 settimane seguite da una pausa settimanale o a 625 mg/m2 ² volte al giorno con uso continuo. In combinazione con irinotecan (200 mg/m2 il giorno 1), la dose iniziale raccomandata è di 800 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da una pausa settimanale. L'inclusione di bevacizumab nel regime di associazione non influisce sulla dose iniziale di capecitabina CRKA.

Ai pazienti trattati con capecitabina CRKA in combinazione con cisplatino o oxaliplatino prima della somministrazione di cisplatino vengono somministrati antiemetici e premedicazione per garantire un'adeguata idratazione, secondo le istruzioni per l'uso di cisplatino e oxaliplatino. La durata totale raccomandata della terapia adiuvante per pa pazienti con carcinoma del colon in stadio III è di 6 mesi.

La dose di Capecitabina Krka è calcolata in base alla superficie corporea. Le tabelle 1 e 2 mostrano i calcoli della dose standard e ridotta (vedere "Aggiustamento della dose durante il trattamento") per la dose iniziale di capecitabina CRCA 1250 mg/ ^m2 o 1000 mg/ ^m2 .

Calcolo della dose iniziale standard e ridotta di Capecitabina Krka 1250 mg/ ^m2 a seconda della superficie corporea

Calcolo della dose iniziale standard e ridotta di capecitabina CRKA 1000 mg/ ^m2 a seconda della superficie corporea

Aggiustamento della dose durante il trattamento

La tossicità nel trattamento di Capecitabina CRCA può essere eliminata mediante terapia sintomatica e/o modifica della dose di Capecitabina CRCA (interruzione del trattamento o riduzione della dose del farmaco). Se la dose doveva essere ridotta, non verrà aumentata in futuro.

In caso di tossicità, che, a parere del medico, non diventerà grave e non metterà in pericolo la vita (ad esempio alopecia, alterazioni delle sensazioni gustative, alterazioni delle unghie), l'uso del farmaco può essere continuato a stessa dose senza interrompere il trattamento e senza ridurre la dose del farmaco.

Pacche I pazienti in trattamento con capecitabina Krka devono essere avvertiti che il trattamento deve essere interrotto in caso di reazioni tossiche moderate o gravi. Se si dimenticano diverse dosi di capecitabina a causa di effetti tossici, non è necessario assumere le dosi dimenticate in aggiunta.

Tossicità ematologica

I pazienti con neutrofili al basale <1,5 x 109/L e/o piastrine <100 x 109/L non devono essere trattati con capecitabina. La terapia deve essere sospesa se durante i test di laboratorio viene rilevata una diminuzione del livello di neutrofili <1,0 × 109/L o piastrine <75 × 109/L.

La tabella 3 fornisce raccomandazioni per la modifica della dose in caso di eventi tossici in accordo con i criteri per i segni di tossicità, spesso riscontrati in clinica. I criteri sono stati sviluppati dal National Cancer Institute of Canada (NCIC CTC, versione 1).

Regime di riduzione della dose di capecitabina CRKA (ciclo di 3 settimane o trattamento continuo)

Modifica della dose in caso di tossicità quando si utilizza capecitabina durante un ciclo di 3 settimane in combinazione con altri farmaci

Le modifiche della dose in caso di tossicità quando si utilizza capecitabina CRKA durante un ciclo di 3 settimane in associazione con altri medicinali devono essere effettuate in conformità alla Tabella 3 per capecitabina e in conformità con le istruzioni per l'uso di altri medicinali.

All'inizio del ciclo di trattamento, se è necessario ritardare la terapia con capecitabina CRKA o un altro farmaco, anche l'uso di altri farmaci deve essere posticipato fino a quando non sarà possibile utilizzare tutti i componenti del regime.

Se si verifica durante il trattamento gli effetti tossici, a parere del medico, non sono associati all'uso di capecitabina, la terapia con Capecitabiom CRKA deve essere continuata e la dose di altri farmaci che fanno parte del regime deve essere aggiustata secondo le istruzioni per l'uso.

Se è necessario sospendere altri farmaci, componenti del regime, il trattamento con Capecitabina Krka può essere continuato quando si raggiungono le condizioni necessarie per la nuova prescrizione di Capecitabina Krka.

Queste raccomandazioni si applicano a tutte le indicazioni per l'uso ea tutti i gruppi di pazienti.

Modifica della dose in caso di tossicità con uso continuo di capecitabina in combinazione con altri medicinali

Le modifiche della dose in caso di tossicità durante l'uso continuo di capecitabina CRKA in associazione con altri medicinali devono essere eseguite in conformità con la Tabella 3 per capecitabina e in conformità con le istruzioni per l'uso di altri medicinali.

Aggiustamento della dose in casi speciali

Pazienti con funzionalità epatica compromessa

Non ci sono dati sufficienti sulla sicurezza e l'efficacia nei pazienti con compromissione epatica per fornire raccomandazioni sull'aggiustamento della dose. Non ci sono informazioni sulla disfunzione epatica dovuta a cirrosi o epatite.

Pazienti con funzionalità renale compromessa

La capecitabina è controindicata nei pazienti con compromissione renale grave ( clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min con Cockcroft-Gault al basale). L'incidenza di reazioni avverse di grado III o IV nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min al basale) è aumentata rispetto a quella della popolazione generale. Per i pazienti con insufficienza renale iniziale moderata, si raccomanda di ridurre la dose iniziale al 75% dello standard (1250 mg/m ² ). Per i pazienti con insufficienza renale moderata iniziale, non è richiesta una riduzione della dose iniziale di 1000 mg/ ^m2 . I pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml/min) non devono aggiustare la dose iniziale.

Si raccomanda un attento monitoraggio e l'immediata interruzione del trattamento in caso di effetti collaterali di II, III o IV, nonché un ulteriore aggiustamento della dose secondo la Tabella 3. Se il livello di creatinina scende al di sotto di 30 ml/min, il trattamento con capecitabina CRKA dovrebbe essere interrotto. Le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale moderata sono le stesse sia per la monoterapia con capecitabina che per la terapia di associazione.

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale con la monoterapia con capecitabina. Tuttavia, nei pazienti di età superiore ai 60 anni, i fenomeni di III e IV grado di tossicità si sono sviluppati più spesso che nei pazienti più giovani.

Si raccomanda un attento monitoraggio delle condizioni dei pazienti di età superiore ai 60 anni. Quando la capecitabina viene utilizzata in combinazioni con altri farmaci nei pazienti anziani (oltre i 65 anni di età) è stata osservata una maggiore frequenza di effetti avversi di III Xeloda generico e IV grado di tossicità, che hanno portato alla sospensione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani.

Nel trattamento della capecitabina in combinazione con docetaxel in pazienti di età superiore a 60 anni, si è verificato un aumento della frequenza degli effetti avversi di III e IV grado di tossicità. Per i pazienti di questa fascia di età, in caso di trattamento combinato con capecitabina Krka e docetaxel, si raccomanda di ridurre la dose iniziale di capecitabina Krka al 75% (950 mg/m2 ² volte al giorno). In assenza di tossicità nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni durante il trattamento con una dose iniziale ridotta di capecitabina in combinazione con docetaxel, la dose di capecitabina può essere gradualmente aumentata a 1250 mg/m2 ² volte al giorno.

Figli.

La sicurezza e l'efficacia della capecitabina nei bambini non sono state studiate.

Overdose

Sintomi di sovradosaggio acuto: nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione e sanguinamento gastrointestinale e depressione del midollo osseo. Il trattamento dovrebbe includere misure terapeutiche e di supporto standard per correggere le manifestazioni cliniche e prevenire possibili complicanze.

Reazioni avverse

Il profilo di sicurezza complessivo della capecitabina si basa sui dati di oltre 3.000 pazienti trattati con capecitabina. binom in modalità monoterapia o in combinazione con vari regimi chemioterapici per varie indicazioni. Il profilo di sicurezza della monoterapia con capecitabina nel carcinoma mammario metastatico, nel carcinoma colorettale metastatico e nel carcinoma del colon in terapia adiuvante è paragonabile.

Le reazioni avverse correlate al trattamento più comuni e/o clinicamente significative sono state gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano-piede (eritrodisestesia mano-piede), debolezza, astenia, anoressia, cardiotossicità, progressione della disfunzione nei pazienti con insufficienza renale, trombosi / embolia.

Reazioni avverse ritenute probabilmente correlate all'uso di capecitabina sono state osservate con capecitabina in monoterapia e negli studi sull'uso di capecitabina in combinazione con vari regimi chemioterapici per varie indicazioni.

Le seguenti categorie sono utilizzate per descrivere la frequenza delle reazioni avverse: molto spesso (≥1/10), spesso (da ≥1/100 a <1/10), raramente (da ≥1/1000 a <1/100), raramente (da ≥ 1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000). In ciascun gruppo, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Monoterapia con capecitabina

La Tabella 4 elenca le reazioni avverse associate alla monoterapia con capecitabina.

Reazioni avverse nei pazienti trattati con capecitabina in monoterapia

Terapia di combinazione

La Tabella 5 elenca le reazioni avverse riportate con capecitabina in combinazione con vari regimi chemioterapici compra Xeloda per varie indicazioni in più di 3000 pazienti.

Alcune reazioni avverse sono comunemente osservate con la chemioterapia (p. es., neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatino, reazioni di ipersensibilità con bevacizumab). Tuttavia, non si può escludere un aumento di questi effetti indesiderati con l'uso di capecitabina.

Reazioni avverse nei pazienti trattati con capecitabina in monoterapia

La frequenza include tutti i gradi di gravità, ad eccezione delle reazioni avverse contrassegnate da un "*", che includevano solo reazioni avverse di grado III-IV.

Reazioni avverse selezionate

Sindrome palmo-plantare

Quando si utilizza la capecitabina alla dose di 1250 mg / m ² due volte al giorno per 2 settimane, seguita da con una settimana di pausa, la sindrome palmoplantare di tutti i gradi di gravità in monoterapia (terapia adiuvante del cancro del colon, trattamento del cancro del colon-retto metastatico, trattamento del cancro della mammella) è Xeloda prezzo stata registrata nel 53-60% dei pazienti e nel 63% dei pazienti con seno metastatico cancro nel gruppo di trattamento con capecitabina/docetaxel. Quando si utilizza la capecitabina alla dose di 1000 mg / m ² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, è stata osservata una sindrome mano-piede di tutti i gradi di gravità nel 22-30% dei pazienti sottoposti a trattamento combinato con capecitabina.

Diarrea

La comparsa di diarrea durante il trattamento con capecitabina è stata osservata da quasi il 50% dei pazienti. Quanto segue è stato associato a un aumentato rischio di sviluppare diarrea: un aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), un aumento della durata del trattamento (settimane), un aumento dell'età del paziente (aumento di 10 anni), donne sesso. Con una diminuzione del rischio di diarrea sono stati associati: un aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1 * kg) e l'intensità della dose relativa nelle prime 6 settimane di trattamento.

Cardiotossicità

Oltre a queste reazioni avverse, sono state segnalate reazioni avverse con una frequenza inferiore allo 0,1% con capecitabina in monoterapia: cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, extrasistoli ventricolari, morte improvvisa.

Encefalopatia

Oltre a queste reazioni avverse, la monoterapia con capecitabina è stata associata alla comparsa di encefalopatia con una frequenza inferiore allo 0,1%.

< em>Reazioni avverse in gruppi speciali di pazienti

Pazienti anziani: è stata osservata una maggiore incidenza di reazioni avverse di grado III e IV e reazioni avverse gravi correlate al trattamento nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni che hanno ricevuto capecitabina in monoterapia e trattamento di associazione con capecitabina e docetaxel rispetto ai pazienti di età inferiore ai 60 anni. . C'erano più pazienti di età pari o superiore a 60 anni che hanno ricevuto un trattamento combinato con capecitabina e docetaxel e avevano precedentemente interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni.

Pavimento

Il genere femminile è statisticamente associato in modo significativo a un aumentato rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea, nonché a un ridotto rischio di sviluppare neutropenia.

Pazienti con funzionalità renale compromessa

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa prima del trattamento che hanno ricevuto capecitabina in monoterapia (per il cancro del colon-retto), si è verificato un aumento della frequenza delle reazioni avverse di grado III e IV associate al trattamento, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale 41% nei pazienti con insufficienza renale lieve e 54% nei pazienti con insufficienza renale moderata. I pazienti con insufficienza renale moderata avevano più probabilità di necessitare di una riduzione della dose (44%) rispetto al 33% e al 32% dei pazienti senza insufficienza renale e insufficienza renale lieve, rispettivamente, e più spesso, è stata osservata interruzione prematura del trattamento (nel 21% dei pazienti durante i primi due cicli) rispetto al 5% e all'8% nei pazienti senza compromissione della funzionalità renale e lieve insufficienza renale.

Da consumarsi preferibilmente entro

3 anni.

Condizioni di archiviazione

Conservare a temperatura inferiore a 25 ° C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Pacchetto

10 compresse in un blister, 3, 6 o 12 blister in una scatola di cartone.

Categoria vacanza

Su prescrizione medica.

Produttore

KRKA, dd, Novo mesto/KRKA, dd, Novo mesto.

Ubicazione del produttore e indirizzo della sede di attività

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.