Comprare Imatinib Senza Ricetta

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ISTRUZIONI

Neopac®

Composto

principio attivo: imatinib;

1 compressa rivestita con film contiene 100 mg o 400 mg di imatinib (come imatinib mesilato);

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, crosspovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

composizione dell'involucro del film: opadry bianco (contiene alcol polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3000, talco), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso ( E 172).

Forma di dosaggio

Compresse rivestite con film.

Proprietà fisiche e chimiche di base:

Compresse da 100 mg: compresse rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film di colore arancione-marrone con una tacca su un lato e bordi smussati;

Compresse da 400 mg: compresse rivestite con film oblunghe, biconvesse, di colore marrone-arancio.

Gruppo farmacoterapeutico

Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi. Imatinib.

Codice ATC L01X E01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica.

Meccanismo di azione

Imatinib è una proteina inibitrice della tirosin-chinasi a piccola molecola che inibisce potentemente l'attività della tirosin-chinasi (TK) di BCR-ABL e diversi recettori TK: Kit, recettore del fattore delle cellule staminali (SCF) codificato dal proto-oncogene c-Kit, recettori del dominio della discoidina (DDR1) e DDR2), fattore stimolante le colonie (recettore CSF-1R) e recettori α e β del fattore di crescita piastrinico (PDGFR-α e PDGFR-β). Imatinib può inibire l'attività cellulare mediata dall'attivazione di queste chinasi del recettore.

Effetti farmacodinamici

Imatinib è un inibitore della tirosin-chinasi della proteina che inibisce potentemente la tirosin-chinasi BCR-ABL in vitro, a livello cellulare e in vivo. attuale Questa sostanza inibisce selettivamente la proliferazione e induce l'apoptosi nelle linee cellulari BCR-ABL+, nonché nelle cellule leucemiche recentemente colpite in pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo, nonché leucemia linfoblastica acuta (LLA).

In vivo, il principio attivo dimostra attività antitumorale come unico agente in modelli animali che utilizzano cellule tumorali BCR-ABL+.

Imatinib è anche un inibitore del recettore tirosina chinasi per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), PDGF-R e fattore delle cellule staminali (SCF), c-Kit, e inibisce anche l'attività cellulare mediata da PDGF e SCF. In vitro, imatinib inibisce la proliferazione e induce l'apoptosi nelle cellule del tumore stromale gastrointestinale (GIST) che esprimono l'attivazione della mutazione Kit. L'attivazione sostanziale del recettore PDGF o della proteina tirosina chinasi BCR-ABL mediante fusione con varie proteine partner o la produzione sostanziale di PDGF è stata implicata nella patogenesi dei tumori mielodisplastici/mieloproliferanti (MDS/MPO), sindrome ipoosinofila/leucemia eosinofila cronica (HES/ CEL) e il rigonfiamento del dermatofibrosarcoma (DFSF). Imatinib inibisce la trasduzione del segnale e la proliferazione cellulare a causa della disregolazione dell'attività della chinasi PDGFR e ABL.

Studi clinici sulla LMC

L'efficacia di imatinib si basa sulla risposta ematologica e citogenetica complessiva al trattamento e sulla sopravvivenza libera da malattia. progressione della malattia. Ad eccezione della LMC di nuova diagnosi in fase cronica, non esistono studi controllati che dimostrino un effetto clinico positivo in termini di miglioramento dei sintomi associati alla malattia o aumento della sopravvivenza.

Tre ampi studi internazionali, in aperto, di fase II non controllati sono stati condotti in pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) nei seguenti stadi della malattia: tardivo, crisi blastica, fase accelerata, con altre leucemie Ph+ o LMC in fase cronica , in caso di fallimento della terapia α -interferone (IFN). È stato condotto un ampio studio di fase III, in aperto, multicentrico, internazionale, randomizzato, in pazienti con LMC Ph+ di nuova diagnosi. Inoltre, i bambini sono stati trattati in due studi di fase I e in uno studio di fase II.

In tutti gli studi clinici, dal 38% al 40% dei pazienti aveva un'età ≥60 anni e dal 10% al 12% dei pazienti aveva un'età ≥70 anni.

Fase cronica, prima diagnosi. Questo studio di fase III in pazienti adulti ha confrontato il trattamento con imatinib da solo rispetto alla combinazione di interferone-alfa (IFN) più citarabina (Ara-C). I pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata (nessuna risposta ematologica completa a 6 mesi di terapia, aumento della conta dei globuli bianchi, nessuna risposta citogenetica completa a 24 mesi) hanno perso la risposta alla terapia (perdita della risposta ematologica o risposta citogenetica completa) o dimostrata grave intolleranza al trattamento sono stati autorizzati a passare a gruppi di trattamento alternativi. Nel gruppo imatinib, i pazienti hanno ricevuto 400 mg al giorno. Nel gruppo interferone, i pazienti sono stati trattati iniziando con una dose target di interferone 5 milioni U/m2/die per via sottocutanea in combinazione con Ara-C 20 mg/m2/die per via sottocutanea per 10 giorni al mese.

Un totale di 1106 pazienti sono stati randomizzati con 553 pazienti in ciascun gruppo. I dati di riferimento erano ben bilanciati tra i due gruppi. L'età mediana era di 51 anni (range 18-70 anni) e il 21,9% dei pazienti aveva un'età ≥ 60 anni. il 59% erano uomini e il 41% erano donne; L'89,9% sono rappresentanti della razza caucasica e il 4,7% sono rappresentanti della razza negroide. Sette anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente, la durata mediana della terapia di prima linea è stata rispettivamente di 82 e 8 mesi per il braccio imatinib e interferone. La durata media del trattamento di seconda linea con imatinib è stata di 64 mesi. Complessivamente, nei pazienti trattati con imatinib di prima linea, la dose media giornaliera è stata di 406 ± 76 mg. L'endpoint primario di efficacia dello studio è la sopravvivenza libera da progressione. La progressione è stata definita come uno qualsiasi dei seguenti eventi: progressione verso una fase accelerata o una crisi blastica, morte, perdita della risposta ematologica completa o di una risposta citogenetica completa nessuna risposta o un aumento del livello dei leucociti nei pazienti che non hanno raggiunto una risposta ematologica completa, nonostante un trattamento adeguato.

La risposta citogenetica completa, la risposta ematologica, la risposta molecolare (punteggio minimo di malattia residua), il tempo alla fase di accelerazione o alla crisi blastica e la sopravvivenza sono gli endpoint secondari primari. I dati relativi alla risposta al trattamento sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Effetto terapeutico del trattamento in studio in pazienti con LMC di nuova diagnosi (dati per 84 mesi)

La determinazione degli indicatori di risposta ematologica completa, risposta citogenetica principale e completa alla terapia farmacologica di prima linea è stata effettuata secondo il metodo Kaplan-Meier, in cui i soggetti che non hanno risposto al trattamento hanno abbandonato lo studio dopo l'ultimo esame. Sulla base del metodo, è stato calcolato che l'effetto totale del trattamento di prima linea con imatinib nel periodo da 12 a 84 mesi di terapia dovrebbe migliorare ai seguenti indicatori: PGR - dal 96,4% al 98,4%, PChR - dal 69,5% all'87,2% rispettivamente.

Durante il follow-up di sette anni nei gruppi di terapia con imatinib, sono stati registrati 93 (16,8%) casi di progressione della malattia: 37 (6,7%) - lo sviluppo di una crisi blastica e la fase di accelerazione, 31 - perdita di HCHR, 15 (2,7%) - perdita di PHR o aumento del numero di leucociti e 10 (1,8%) - morte del paziente, non correlata alla LMC. Nei gruppi di trattamento IFN + Ara-C, 165 (29,8%) casi di progressione I, di cui 130 osservate durante la terapia farmacologica di prima linea con IFN + Ara-C.

La percentuale stimata di pazienti che non hanno manifestato una fase di accelerazione o una crisi blastica a 84 mesi di terapia era significativamente più alta nei gruppi imatinib rispetto al gruppo IFN (92,5% vs. 85,1%, p<0,001). Il tasso annuo di progressione della fase di accelerazione o crisi blastica diminuiva in proporzione al tempo di terapia farmacologica ed era inferiore all'1% al quarto e quinto anno di trattamento. La sopravvivenza libera da progressione attesa a 84 mesi è stata dell'81,2% nel gruppo imatinib e del 60% nel gruppo di controllo (p<0,001). Anche il tasso annuale di qualsiasi tipo di progressione della LMC è diminuito nel tempo.

La mortalità complessiva dei pazienti nei gruppi di imatinib e IFN + Ara-C è stata rispettivamente di 71 (12,8%) e 85 (15,4%) persone. Il tasso di sopravvivenza globale stimato a 84 mesi dovrebbe essere dell'86,4% (83, 90) rispetto all'83,3% (80, 87) rispettivamente nei bracci randomizzati con imatinib e IFN + Ara-C (p = 0,073, log-rank test). Questo risultato finale è fortemente influenzato dall'elevato tasso di transizione da IFN + Ara-C a imatinib. Successivamente, l'effetto della terapia con imatinib sulla sopravvivenza nella fase cronica della LMC di nuova diagnosi è stato determinato mediante analisi retrospettiva dei suddetti dati di imatinib con i dati iniziali di un altro studio in modalità simile in fase III utilizzando IFN + Ara-C (n = 325) . Come risultato dell'analisi, è stato osservato il vantaggio di imatinib rispetto a IFN + Ara-C nei tassi di sopravvivenza globale (p<0,001); entro 42 mesi, 47 (8,5%) pazienti nei gruppi imatinib e 63 (19,4%) nei gruppi IFN + Ara-C sono deceduti.

L'esito a lungo termine nei pazienti del gruppo imatinib è stato significativamente influenzato dal livello di evidenza citogenetica e molecolare di risposta al trattamento. Tenendo conto della percentuale prevista del 96% (93%) di pazienti con PCHR (PCHR) a 12 mesi che non hanno sviluppato la malattia sotto forma di fase accelerata o crisi blastica a 84 mesi, solo l'81% dei pazienti senza PCHR a 12 mesi non ha avuto progressione della LMC allo stadio avanzato a 84 mesi (p < 0,001 complessivamente, p = 0,25 tra PCrR e PCrR). I pazienti con una riduzione di almeno 3 log nella trascrizione Bcr-Abl a 12 mesi hanno una probabilità del 99% di passare dalla remissione a una fase accelerata/crisi blastica a 84 mesi. Risultati simili sono stati ottenuti anche durante l'analisi a fasi di 18 mesi.

In questo studio è stato consentito aumentare la dose da 400 mg a 600 mg al giorno, quindi da 600 mg a 800 mg al giorno. Dopo 42 mesi di follow-up, 11 pazienti hanno mostrato una diminuzione (entro 4 settimane) della risposta citogenetica al trattamento. Degli 11 pazienti, 4 pazienti sono stati dosati fino a 800 mg al giorno, 2 con 4 hanno ripreso la risposta citogenetica (1 parziale e 1 completo, quest'ultimo ha ricevuto anche una risposta molecolare). Dei 7 pazienti nei quali la dose è stata aumentata, solo 1 è stata osservata una risposta citogenetica completa ricostruita. La percentuale di alcune reazioni avverse era più alta nei pazienti con la dose aumentata di 800 mg al giorno rispetto alla popolazione di pazienti prima dell'aumento delle dosi (n = 551). Gli eventi avversi più comuni sono stati sanguinamento gastrointestinale, congiuntivite e aumento delle transaminasi o della bilirubina. L'incidenza di altri effetti indesiderati è simile o inferiore.

Fase cronica, terapia con interferone infruttuosa. La terapia farmacologica di 532 pazienti adulti è stata effettuata con una dose iniziale di 400 mg. I pazienti sono stati divisi in tre categorie principali: nessuna risposta ematologica (29%), nessuna risposta citogenetica (35%) o tolleranza all'interferone (36%). I pazienti erano nella fase cronica tardiva della LMC e hanno ricevuto la media del precedente trattamento di 14 mesi con terapia con IFN a una dose di ≥25×106 µIU/settimana; il tempo mediano dalla diagnosi è stato di 32 mesi. La principale variabile di efficacia dello studio era il livello di risposta citogenetica al trattamento (risposta completa e parziale, 0-35% di metafasi Ph+ nel midollo osseo).

In questo studio, il 65% dei pazienti ha ricevuto una risposta citogenetica importante, che è stata completa nel 53% (confermata dal 43%) dei pazienti (vedere Tabella 2). Una risposta ematologica completa è stata raggiunta nel 95% dei pazienti.

fase di accelerazione. Lo studio ha coinvolto 235 pazienti adulti nella fase di accelerazione. Primo 77 pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 400 mg del farmaco, inoltre secondo il protocollo è stato consentito aumentare la dose. Gli ultimi 158 pazienti hanno iniziato il trattamento con una dose di 600 mg.

La variabile primaria di efficacia dello studio era basata sul punteggio di risposta ematologica, che è stato riportato anche come risposta ematologica completa, assenza di leucemia (cioè assenza di blasti nel midollo osseo e nel sangue, ma senza recupero completo dei valori del sangue periferico come in un risposta completa), o progressione allo stadio cronico. Una risposta ematologica confermata è stata osservata nel 71,5% dei pazienti (vedere tabella 2). È importante che anche il 27,7% dei pazienti abbia ricevuto una reazione citogenetica maggiore. Una risposta completa è stata raggiunta nel 20,4% (16% confermato) dei pazienti. Finora, nei pazienti trattati con la dose di 600 mg, la sopravvivenza mediana alla remissione e la sopravvivenza globale sono state stimate rispettivamente a 22,9 e 42,5 mesi.

Crisi blastica mieloide. Lo studio ha coinvolto 260 pazienti con crisi blastica mieloide. In passato, 95 pazienti (37%) hanno ricevuto chemioterapia per il trattamento di una fase accelerata o crisi blastica (pazienti già trattati) e 165 pazienti (63%) non sono stati trattati. I primi 37 pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 400 mg, successivamente il protocollo ha permesso di aumentare la dose. Gli ultimi 223 pazienti hanno iniziato il trattamento con una dose di 600 mg.

La variabile primaria di efficacia era il tasso di risposta ematologica, riportato anche come risposta ematologica completa, nessuna evidenza di leucemia o un ritorno alla fase cronica della LMC con criteri simili alla fase di accelerazione. In questo studio, il 31% dei pazienti ha ottenuto una risposta ematologica (36% dei pazienti precedentemente non trattati e 22% dei pazienti precedentemente trattati). Inoltre, il tasso di risposta alla terapia è stato più alto nei pazienti che hanno ricevuto una dose di 600 mg (33%) rispetto a quelli che hanno ricevuto 400 mg (16%, p = 0,0220). Finora, la sopravvivenza mediana dei pazienti non trattati in precedenza e di quelli sottoposti a terapia medica è stimata rispettivamente a 22,9 e 42,5 mesi.

Crisi blastica linfoide. Un numero limitato di tali pazienti (n = 10) è stato arruolato nello studio di fase I. La risposta ematologica entro 2-3 mesi è stata osservata al livello del 70%.

Tavolo 2

Risposta alla terapia farmacologica negli adulti con LMC

Figli. Ventisei bambini di età <18 anni con LMC in fase cronica (n = 11), durante una crisi blastica o leucemia acuta Ph+ (n = 15) sono stati arruolati in uno studio clinico di fase I con un aumento del dosaggio del farmaco. Questa popolazione di pazienti ha ricevuto una terapia intensiva in passato: il 46% aveva una storia di trapianto di midollo osseo (BMT) e il 73% aveva una chemioterapia combinata. Ai pazienti è stato prescritto un dosaggio di imatinib 260 mg/m2/giorno (n = 5), 340 mg/giorno. m2/giorno (n = 9), 440 mg/m2/giorno (n = 7) e 570 mg/m2/giorno (n = 5). Del numero totale, solo 9 pazienti con LMC in stadio cronico e dati citogenetici erano disponibili per l'analisi; 4 (44%) e 3 (33%) pazienti hanno ricevuto rispettivamente una reazione citogenetica completa e parziale, il valore di HCGR era del 77%.

In totale, 51 bambini con LMC di nuova diagnosi in stadio cronico sono stati coinvolti nella fase II di uno studio aperto, multicentrico e non controllato. Ai pazienti sono stati prescritti 340 mg/m2/giorno di imatinib senza interruzione a causa dell'assenza di tossicità dose-limitante del farmaco. Dopo 8 settimane di terapia in bambini con LMC di nuova diagnosi, è stata ottenuta una rapida risposta al trattamento: PHR - 78%. Un PHR elevato è stato accompagnato dallo sviluppo di una risposta citogenetica completa (PChR) nel 65%, che è simile al risultato ottenuto nei pazienti adulti. Inoltre, hCGR aggiuntivo è stato osservato nel 16% di coloro che avevano HCGR 81%. Nella maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto PCGR tra 3 e 10 mesi di trattamento, il tempo medio di risposta è stato stimato in 5,6 mesi (in base al metodo Kaplan-Meier).

Ricerca clinica LLA Ph+ (leucemia linfoblastica acuta con cromosomico Ph positivo)

LLA Ph+ di nuova diagnosi. In uno studio controllato (ADE 10) sull'efficacia di imatinib rispetto alla chemioterapia di induzione in 55 pazienti di nuova diagnosi di età pari o superiore a 55 anni, imatinib in monoterapia. Di conseguenza, un livello significativamente più alto di totale g risposta ematologica rispetto alla chemioterapia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Nei casi in cui la terapia conservativa con imatinib è stata somministrata a pazienti che hanno risposto male o non hanno risposto affatto alla chemioterapia, 9 (81,8%) su 11 pazienti hanno ricevuto una risposta ematologica completa. L'effetto clinico è associato a una significativa riduzione della trascrizione bcr-abl nel gruppo imatinib rispetto al gruppo chemioterapia dopo 2 settimane di trattamento (p = 0,02). Dopo l'induzione, tutti i pazienti hanno ricevuto imatinib e chemioterapia di consolidamento (vedere Tabella 3), il livello di trascrizione bcr-abl in entrambi i gruppi dopo 8 settimane era lo stesso. Come previsto all'inizio del disegno dello studio, non vi era alcuna differenza nella durata della remissione, nella sopravvivenza al recupero completo o nella sopravvivenza globale. Inoltre, i pazienti con una risposta molecolare completa e residui minimi della malattia hanno avuto un esito migliore del trattamento in termini di durata della remissione (p = 0,01) e sopravvivenza dopo il completo recupero.

In quattro studi clinici non controllati (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01), popolazioni di 211 pazienti con LLA Ph+ di nuova diagnosi hanno prodotto risultati simili a quelli di cui sopra. La terapia con imatinib in combinazione con la chemioterapia di induzione (vedere Tabella 3) ha determinato un tasso di risposta ematologica del 93% (147 su 158 pazienti studiati) e un tasso di risposta citogenetica maggiore del 90% (19 su 21 pazienti studiati). La reazione molecolare completa è stata raggiunta la 48% (49 su 102 pazienti studiati). La sopravvivenza al recupero completo (CRS) e la sopravvivenza globale (OS) in due studi (AJP01 e AUS01) hanno superato 1 anno, che è superiore ai dati di monitoraggio storici (CRP p<0,001; ER p<0,0001).

Tabella 3

Regime di trattamento della chemioterapia in combinazione con imatinib

Pazienti pediatrici

Nello Studio I2301, 93 pazienti (di età compresa tra 1 e 22 anni) con LLA Ph+ sono stati arruolati in uno studio di fase III in aperto, multicentrico, sequenziale, di coorte, non randomizzato e sono stati trattati con imatinib (340 mg/m2/die) più terapia intensiva chemioterapia dopo la terapia di induzione. . Imatinib è stato somministrato in modo intermittente nelle coorti 1-5, con durata aumentata e inizio precoce di imatinib da coorte a coorte; la coorte 1, che ha ricevuto l'intensità più bassa e la coorte 5, che ha ricevuto la più alta intensità di imatinib (la durata più lunga in giorni con un dosaggio giornaliero costante di imatinib durante i primi cicli di chemioterapia). Gleevec acquistare L'uso quotidiano continuo di imatinib all'inizio del trattamento in combinazione con la chemioterapia in una coorte di 5 pazienti (n = 50) ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 4 anni rispetto ai controlli storici (n = 120) che hanno ricevuto lo standard chemioterapia senza imatinib (69,6% contro 31,6%, rispettivamente). L'OS stimata a 4 anni nella coorte di 5 pazienti era dell'83,6% rispetto al 44,8% dei controlli precedenti. Venti dei 50 (40%) pazienti nella coorte 5 hanno ricevuto il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Tabella 4

Regime di trattamento della chemioterapia in combinazione con imatinib nello studio I2301

G-CSF - fattore stimolante le colonie di granulociti, VP-16 - etoposide, MTX - metotrexato, IV - endovenoso, s/c - sottocutaneo, IT - intradermico, PO - orale, IM - intramuscolare, ARA-C - citarabina, CPM - ciclofosfamide, VCR - vincristina, DEX - desametasone, DAUN - daunorubicina, L-ASP - L-asparaginasi, PEG-ASP = PEG asparaginasi, MESNA - sodio 2-mercaptoetano solfonato, III - o livello MTX <0,1 µm.

Lo studio AIT07 era uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, di fase II/III che ha incluso 128 pazienti (di età compresa tra 1 e 18 anni) trattati con imatinib più chemioterapia. I dati sulla sicurezza di questo studio sono altamente coerenti con il profilo di sicurezza di imatinib nei pazienti con LLA Ph+.

Esacerbazione/resistenza della LLA Ph+. Quando imatinib in monoterapia è stato utilizzato in pazienti con riacutizzazione o resistenza al trattamento della LLA Ph+, la risposta alla terapia farmacologica è stata registrata in 53 pazienti su 411, la reazione citogenetica principale è stata nel 23% e la reazione ematologica nel 30% (9% - completare). Nota: 353 pazienti su 411 sono stati trattati in programmi di accesso allargato che non raccolgono dati sulla risposta primaria alla terapia. Il tempo medio alla progressione dell'intera popolazione (411 pazienti) con riacutizzazione o resistenza al trattamento della LLA Ph+ è stato di 2,6-3,1 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 4,9-9 mesi. Dati simili sono stati ottenuti in una rianalisi con l'inclusione di soli pazienti di età pari o superiore a 55 anni.

Ricerca Clinica MDS/MPS

L'esperienza clinica con l'uso di imatinib in questa patologia è limitata e basata su indicatori di risposta ematologica e citogenetica. Non ci sono studi clinici che abbiano dimostrato un effetto clinico significativo della terapia farmacologica o un aumento del tasso di sopravvivenza dei pazienti. Imatinib è stato testato in uno studio clinico di fase II, in aperto, multicentrico (B2225) in una varietà di popolazioni di pazienti con malattie potenzialmente letali associate a tirosina chinasi della proteina Abl, Kit o PDGFR. Lo studio ha coinvolto 7 pazienti con MDS/MPS che hanno ricevuto 400 mg di imatinib al giorno. Tre di loro avevano PGR e uno aveva PGR. Durante lo studio, tre pazienti su quattro con un riarrangiamento del gene PDGFR rilevato hanno ricevuto una risposta ematologica (2 HGH e 1 hGH). L'età dei pazienti variava da 20 a 72 anni.

È stato istituito un registro degli studi (studio L2401) per raccogliere dati sulla sicurezza e l'efficacia a lungo termine nei pazienti con mieloprofilassi. neoplasie proliferative con riarrangiamento PDGFR-β e trattate con imatinib. I 23 pazienti arruolati in questo registro hanno ricevuto imatinib a una dose giornaliera media di 264 mg (intervallo: da 100 a 400 mg) per una durata mediana di 7,2 anni (intervallo da 0,1 a 12,7 anni). Grazie alla visibilità di questo registro, i dati per le valutazioni ematologiche, citogenetiche e molecolari erano disponibili rispettivamente per 22, 9 e 17 dei 23 pazienti arruolati. Supponendo che i pazienti con dati mancanti non abbiano risposto clinicamente, CHF si è verificato in 20/23 (87%) pazienti, CCyR in 9/23 (39,1%) pazienti e MR in 11/23 (47%) pazienti. 0,8%) dei pazienti, rispettivamente. Quando il tasso di risposta viene calcolato da pazienti con almeno un punteggio valido, i tassi di risposta per CHF, CCyR e MR erano 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) e 11/17 (64,7%) rispettivamente.

Inoltre, in seguito, sono stati pubblicati in 13 edizioni rapporti su 24 pazienti con MDS/MPS. 21 pazienti hanno ricevuto 400 mg di imatinib al giorno, al resto sono stati prescritti dosaggi più bassi. Il riarrangiamento del gene PDGFR è stato riscontrato in 11 pazienti, 9 dei quali hanno ricevuto HGH e 1 HGH. L'età dei pazienti variava da 2 a 79 anni. Pubblicazioni recenti hanno aggiornato le informazioni su 6 pazienti su 11, tutti in remissione citogenetica (32-38 mesi). Una pubblicazione simile presenta dati di follow-up a lungo termine per 12 pazienti con MDS/MPS e riarrangiamento del gene PDGFR (5 pazienti dello studio). B2225). Questi pazienti hanno ricevuto imatinib per una mediana di 47 mesi (da 24 giorni a 60 mesi). L'osservazione di 6 di loro va avanti da 4 anni. In 11 pazienti è stata registrata una rapida PGR, in 10 - completa normalizzazione dei parametri citogenetici e diminuzione o completa scomparsa del numero di trascrizioni. Le risposte ematologiche e citogenetiche si sono verificate entro una media di 49 mesi (intervallo da 19 a 60) e 47 mesi (intervallo da 16 a 59), rispettivamente. La sopravvivenza globale dalla diagnosi è stata di 65 mesi (da 25 a 234). L'uso di imatinib in pazienti senza traslocazioni genetiche non ha portato a risultati clinici significativi.

Non ci sono studi clinici nei bambini con MDS/MPS. Le informazioni su 5 pazienti con MDS/MPS associate a riarrangiamento del gene PDGFR sono state pubblicate in 4 edizioni. L'età dei pazienti era da 3 mesi a 4 anni, imatinib è stato prescritto alla dose di 50 mg o da 92,5 mg/m2 a 340 mg/m2 al giorno. Tutti i pazienti hanno avuto una risposta ematologica, citogenetica e/o clinica completa.

Studi clinici in pazienti con HES/LEC

Uno studio clinico di fase II, in aperto, multicentrico (studio B2225) ha testato imatinib in varie popolazioni di pazienti con malattie potenzialmente letali associate alla proteina tirosina chinasi del recettore Abl, Kit o TGF. Durante questo studio, 14 pazienti con HES/LEC sono stati trattati con imatinib alla dose di da 100 mg a 1000 mg al giorno. Inoltre, Gleevec prezzo come riportato in 35 casi clinici pubblicati e studi di serie di casi, 162 pazienti con HES/LEC hanno ricevuto imatinib a dosi comprese tra 75 mg e 800 mg al giorno. Le anomalie citogenetiche sono state valutate in 117 pazienti con una popolazione totale di 176 pazienti. La chinasi ibrida FIP1L1-PDGFRα è stata rilevata in 61 su 117 pazienti. In altri 3 case report pubblicati, altri quattro pazienti HES sono risultati positivi per FIP1L1-PDGFRα. Tutti i 65 pazienti positivi alla chinasi di fusione FIP1L1-PDGFRα hanno raggiunto una risposta ematologica sostenuta entro un mese (intervallo da 1+ a 44+ mesi, che sono stati censurati al momento della segnalazione). Come riportato in una recente pubblicazione, 21 su 65 di questi pazienti hanno anche raggiunto una remissione molecolare completa, con un follow-up mediano di 28 mesi (range 13-67 mesi). L'età di questi pazienti variava da 25 a 72 anni. Inoltre, in altri case report, i ricercatori hanno riportato miglioramenti dei sintomi e disfunzioni in altri organi. Miglioramento osservato di cuore, sistema nervoso, pelle/tessuto sottocutaneo, sistema respiratorio/torace/mediastino, muscoloscheletrico/tessuto connettivo/vascolare, tratto gastrointestinale.

Non sono stati condotti studi controllati nei bambini con HES/LEC. In 3 pubblicazioni su tre (3) pazienti con HES e CEL associati al recettore TF P, è stato registrato il riarrangiamento genico. L'età di questi pazienti variava da 2 a 16 anni, imatinib è stato somministrato a tali pazienti alla dose di 300 mg / m2 al giorno o nell'intervallo di dose di 200-400 mg al giorno. Tutti i pazienti hanno ottenuto una risposta ematologica completa, una risposta citogenetica completa e/o una risposta molecolare completa.

Studi clinici in pazienti con GIST inoperabili e/o metastatici

Uno studio in aperto, randomizzato, non controllato, internazionale, di fase II è stato condotto in pazienti con GIST maligni non resecabili o metastatici. Questo studio ha incluso e randomizzato 147 pazienti a ricevere il farmaco a una dose di 400 mg o 600 mg 1 volta al giorno per un massimo di 36 mesi. Questi pazienti avevano un'età compresa tra 18 e 83 anni e avevano una diagnosi patologica di GIST maligno kit-positivo non resecabile e/o metastatico. Le analisi immunoistochimiche sono state eseguite di routine con anticorpi Kit (A-4502, antisieri policlonali di coniglio, 1:100; DACO Corporation, Carpinteria, CA) analizzati dal complesso avidina-biotina-perossidasi dopo lo smascheramento dell'antigene.

La prova iniziale dell'efficacia era basata su tassi di risposta obiettivi. I tumori devono essere misurabili in almeno un sito della malattia, caratteristiche di risposta basate sulle condizioni del Southwestern Cancer Group (SWOG). I risultati sono riportati nella tabella 5.

Ta blitz 5

Migliore risposta tumorale nello studio STIB2222 (GIST)

Non ci sono state differenze nei tassi di risposta tra i due gruppi di trattamento. Un numero significativo di pazienti con malattia stabile al momento dell'analisi ad interim ha ottenuto una remissione parziale con un trattamento più lungo (il follow-up mediano era di 31 mesi). Il tempo mediano alla risposta è stato di 13 settimane (95% CI 12-23). Il tempo mediano al fallimento nei pazienti è stato di 122 settimane (IC 95% 106-147) rispetto alle 84 settimane (IC 95% 71-109) nella popolazione generale dello studio. La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta. La stima di Kaplan-Meier per la sopravvivenza dopo un periodo di follow-up di 36 mesi era del 68%.

In due studi clinici (studio B2222 e studio intergruppo S0033), la dose giornaliera di imatinib è stata aumentata a 800 mg per i pazienti con progressione a dosi giornaliere inferiori (400 mg o 600 mg). Per un effetto clinico complessivo del 26%, la dose giornaliera è stata aumentata a 800 mg in totale in 103 pazienti; Sei pazienti hanno raggiunto la remissione parziale e 21 hanno raggiunto la stabilizzazione della malattia dopo l'aumento della dose. Come mostrato dai dati di sicurezza disponibili, l'aumento della dose a 800 mg al giorno nei pazienti che progrediscono a dosi inferiori (400 mg o 600 mg al giorno) non influisce sul profilo di sicurezza di imatinib.

Sperimentazioni cliniche con pazienti GIST in terapia adiuvante

In uno studio di fase III multicentrico, in doppio cieco, a lungo termine, controllato con placebo (Z9001) che ha coinvolto 773 pazienti, imatinib è stato studiato come terapia adiuvante. L'età di questi pazienti variava da 18 a 91 anni. Lo studio ha incluso pazienti con diagnosi istologica di GIST primario che esprimevano la proteina Kit su immunodosaggio e avevano una dimensione del tumore ≥ 3 cm nella dimensione massima con resezione completa del GIST primario entro 14-70 giorni prima dell'arruolamento. Dopo resezione del paziente GIST primario Sono stati randomizzati a uno dei due bracci dello studio: imatinib 400 mg al giorno o placebo per un anno.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da recidiva (RFS), che è definita come il tempo dalla data di randomizzazione alla data di recidiva o morte per qualsiasi causa.

Imatinib ha aumentato significativamente la DFS, con il 75% dei pazienti che ha riportato una sopravvivenza libera da malattia a 38 mesi con imatinib rispetto a 20 mesi con placebo (IC 95% [30 non stimato], [14 non stimato], rispettivamente); (rischio relativo, 0,398 [0,259–0,610], p<0,0001). Nel corso dell'anno, la DFS complessiva è migliorata significativamente nel gruppo imatinib (97,7%) rispetto al placebo (82,3%) (p < 0,0001). Il rischio di recidiva è stato quindi ridotto di circa l'89% rispetto al placebo (hazard ratio, 0,113 [0,049-0,264]).

Il rischio di recidiva nei pazienti dopo l'intervento chirurgico per rimuovere il GIST primario è stato valutato mediante analisi retrospettiva basata sui seguenti fattori prognostici: dimensione del tumore, indice mitotico, localizzazione del tumore. I dati sull'indice mitotico erano disponibili per 556 dei 713 pazienti trattati. I risultati dell'analisi dei sottogruppi in base alla classificazione del rischio del National Institutes of Health e dell'US Armed Forces Institute of Pathology degli Stati Uniti sono riportati nella Tabella 6. Non vi è stato alcun beneficio nei gruppi a rischio basso e molto basso. Non c'erano vantaggi nel mostrare atele della sopravvivenza globale.

Tabella 6

Riepilogo dell'analisi DFS nello studio Z9001 secondo la classificazione del rischio del National Institutes of Health e dell'US Armed Forces Institute of Pathology degli Stati Uniti

* Intero periodo di follow-up; non determinato.

Il secondo studio multicentrico di fase III in aperto (SSG XVIII/AIO) ha confrontato il trattamento con imatinib 400 mg al giorno per 12 mesi con un periodo di trattamento di 36 mesi in pazienti dopo resezione chirurgica del GIST e uno dei seguenti parametri: diametro del tumore > 5 cm e indice mitotico > 5/50 nel campo visivo o diametro del tumore > 10 cm e qualsiasi indice mitotico o tumore di qualsiasi dimensione con indice mitotico > 10/50 nel campo visivo o tumori con penetrazione nella cavità addominale. Un totale di 397 pazienti ha accettato di partecipare allo studio ed è stato randomizzato (199 pazienti nel gruppo di trattamento di 12 mesi e 198 pazienti nel gruppo di trattamento di 36 mesi), con un'età media di 61 anni (range, da 22 a 84 anni ). Il periodo mediano di follow-up è stato di 54 mesi (dalla data di randomizzazione alla data di cut-off dei dati), con un periodo totale tra il primo paziente randomizzato e la data di chiusura dei dati di 83 mesi.

L'endpoint primario dello studio era la DFS.

Con il trattamento con imatinib per 36 mesi, la DFS è stata significativamente più lunga rispetto ai 12 mesi di trattamento con imatinib (con un rapporto di rischio complessivo (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (vedere tabella 7) .

Inoltre, 36 mesi di trattamento con imatinib hanno avuto una sopravvivenza globale (OS) significativamente più lunga rispetto a 12 mesi di trattamento con imatinib (RR = 0,45 [0,22, 0,89], p < 0,0187) (vedere Tabella 1). tabella 7).

La lunga durata del trattamento (> 36 mesi) può ritardare l'insorgenza di successive ricadute, ma l'impatto di questo risultato sulla sopravvivenza globale rimane sconosciuto.

Il numero totale di decessi è stato di 25 nel gruppo di trattamento di 12 mesi e di 12 nel gruppo di trattamento di 36 mesi.

In un'analisi dei pazienti che hanno iniziato il trattamento, vale a dire includendo l'intera popolazione dello studio, il trattamento con imatinib per 36 mesi ha mostrato risultati migliori rispetto al gruppo di trattamento per 12 mesi. In un'analisi di sottogruppo di routine per tipo di mutazione, il RR per DFS nel gruppo di trattamento a 36 mesi per i pazienti con mutazioni dell'esone 11 era 0,35 [IC 95%: 0,22; 0,56]. Non è stato possibile trarre conclusioni riguardo ad altri sottogruppi con mutazioni meno comuni a causa del numero ridotto di eventi osservati.

Tabella 7

Trattamento con imatinib per 12 mesi e 36 mesi (studio SSGXVIII/AIO)

Non sono stati condotti studi controllati su bambini GIST positivi al c-Kit. 7 pubblicazioni riportavano 17 pazienti GIST (con Kit e TFRR con o senza mutazioni). L'età di questi pazienti variava da 8 a 18 anni, imatinib è stato somministrato come terapia adiuvante o metastatica o nell'intervallo di dosaggio da 300 a 400 mg al giorno. La maggior parte dei bambini trattati con GIST non aveva evidenza di mutazioni c-Kit o TFRR, che potrebbero portare a esiti clinici contrastanti.

Studi clinici in pazienti con DFID

Uno studio clinico di fase II, in aperto, multicentrico (studio B2225) è stato condotto su 12 pazienti con FSV trattati con imatinib 800 mg al giorno. L'età dei pazienti con DFSP variava da 23 a 75 anni; I DFSP erano metastatici, con recidiva locale dopo resezione primaria e non erano stati sottoposti a ulteriore resezione al momento dell'inclusione nello studio. La prova iniziale dell'efficacia era basata su tassi di risposta obiettivi. Dei 12 pazienti inclusi nello studio, 9 hanno avuto una risposta al trattamento, uno ha avuto una risposta completa e 8 una risposta parziale. Tre pazienti con una risposta parziale non hanno mostrato segni di malattia nel tempo dopo il trattamento chirurgico. La durata mediana della terapia nello studio B2225 è stata di 6,2 mesi, con una durata massima di 24,3 mesi. Cinque casi clinici pubblicati riportavano altri 6 pazienti con DFES trattati con imatinib, di età compresa tra 18 mesi e 49 anni. I pazienti adulti riportati nelle pubblicazioni sono stati trattati con imatinib alla dose di 400 mg (4 casi) o 800 mg (1 caso) al giorno. Cinque pazienti hanno avuto una risposta al trattamento, 3 hanno avuto una risposta completa e 2 hanno avuto una risposta parziale. La durata mediana della terapia nelle pubblicazioni variava da 4 settimane a più di 20 mesi. La traslocazione t(17:22) [(q22:q13)] o il suo prodotto genico era presente in quasi tutti i pazienti che hanno risposto al trattamento con imatinib.

Non sono stati condotti studi controllati nei bambini con FSV. In 3 pubblicazioni su 5 pazienti è stato registrato il riarrangiamento genico associato a DPSF e al recettore TGF. L'età di questi pazienti variava dai neonati ai 14 anni e imatinib è stato somministrato alla dose di 50 mg al giorno o nell'intervallo di dose da 400 a 520 mg/m2 al giorno. Tutti i pazienti hanno ottenuto una risposta parziale e/o completa al trattamento.

Farmacocinetica.

Farmacocinetica di imatinib

La farmacocinetica di imatinib è stata valutata in un intervallo di dosaggio da 25 a 1000 mg. I profili farmacocinetici sono stati analizzati il giorno 1 e anche il giorno 7 o il giorno 28, quando sono state raggiunte le concentrazioni plasmatiche di imatinib allo stato stazionario.

Assorbimento

La biodisponibilità di imatinib è in media del 98%. Il coefficiente di variazione per l'AUC di imatinib nel plasma ha livelli diversi tra i pazienti con somministrazione orale del farmaco. Quando si utilizza il farmaco con un pasto ricco di grassi, rispetto al digiuno, si osserva una leggera diminuzione del grado di assorbimento (diminuzione della Cmax di imatinib dell'11% e allungamento del tmax per 1,5 ore) con una leggera diminuzione dell'AUC (7,4%) rispetto al digiuno. L'effetto di un precedente intervento chirurgico gastrointestinale sull'assorbimento del farmaco non è stato studiato.

Distribuzione

Secondo studi in vitro, a concentrazioni clinicamente significative, circa il 95% di imatinib si lega alle proteine plasmatiche (principalmente albumina e α-glicoproteina acida, in piccola parte - alla lipoproteina).

Biotrasformazione

Il principale metabolita di imatinib che circola nel flusso sanguigno è il derivato della piperazina N-demetilata, che ha un'attività farmacologica in vitro simile al farmaco immodificato. I valori plasmatici di AUC per questo metabolita sono risultati essere solo il 16% dell'AUC per imatinib. Il legame del metabolita N-demetilato alle proteine plasmatiche è simile a quello del farmaco immodificato.

Imatinib e il metabolita N-demetilato rappresentano insieme circa il 65% della radioattività circolante (AUC(0-48)). Il resto della radioattività circolante è rappresentato da un numero di metaboliti minori.

I risultati degli studi in vitro hanno dimostrato che il CYP3A4 è il principale enzima umano P450 che catalizza la biotrasformazione di imatinib. Da un gruppo di potenziali farmaci co-trattamento (paracetamolo, aciclovir, allopurinolo, amfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazolo, ossiurea, norfloxacina, penicillina V), solo l'eritromicina (IC50 50 µM) e il fluconazolo (IC50 118 µM) hanno mostrato un effetto inibitorio sul metabolismo di imatinib, che può essere di importanza clinica.

Imatinib ha dimostrato in vitro di essere un inibitore competitivo del marcatore del substrato CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4/5. Il valore Ki nei microsomi epatici umani era rispettivamente di 27 ± 7,5 e 7,9 µmol/l. La concentrazione massima di imatinib nel plasma sanguigno dei pazienti era di 2-4 μmol / l, pertanto è possibile l'inibizione del metabolismo del CYP2D6 e / o CYP3A4 / 5 dei farmaci nel siero del sangue. Imatinib non interferisce con la biotrasformazione del 5-fluorouracile, ma il metabolismo del paclitaxel è inibito a causa dell'inibizione competitiva del CYP2C8 (Ki = 34,7 µm). Questo valore Ki è molto più alto del livello plasmatico atteso nei pazienti trattati con imatinib, pertanto non sono previste interazioni farmacologiche se usato contemporaneamente a 5-fluorouracile o al trattamento con paclitaxel e imatinib.

allevamento

Dopo somministrazione orale di imatinib marcato con 14C, circa l'81% di esso viene escreto entro 7 giorni nelle feci (68% della dose somministrata) e nelle urine (13% della dose). Circa il 25% della dose viene escreto immodificato (20% nelle feci e 5% nelle urine). Il resto del farmaco viene escreto come metaboliti.

Farmacocinetica nel plasma sanguigno

L'emivita di eliminazione (t½) dopo somministrazione orale in volontari sani è di circa 18 ore, il che conferma che la somministrazione del farmaco rata 1 volta al giorno è accettabile. Nell'intervallo di dose da 25 a 1000 mg, si osserva una dipendenza lineare diretta dell'AUC dalla dose. Con l'introduzione di dosi ripetute, la farmacocinetica di imatinib non cambia, l'accumulo del farmaco con una dose costante era 1,5-2,5 volte superiore al valore iniziale.

Farmacocinetica nei pazienti con GIST

Nei pazienti con GIST, l'esposizione è stata 1,5 volte superiore rispetto ai pazienti con LMC alla stessa dose (400 mg al giorno). Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione preliminare di pazienti con GIST, tre variabili (albumina, conta dei globuli bianchi e bilirubina) sono risultate essere statisticamente correlate alla farmacocinetica di imatinib. La diminuzione dell'albumina ha causato una diminuzione della clearance (CL/F) nonché un livello più elevato di leucociti, che ha portato a una diminuzione della CL/F. Tuttavia, queste cifre non sono abbastanza significative da giustificare aggiustamenti della dose. In questa popolazione di pazienti, la presenza di metastasi epatiche ha il potenziale di portare a insufficienza epatica e metabolismo ridotto.

Popolazione per l'analisi farmacocinetica

Sulla base dei dati di farmacocinetica di popolazione, l'effetto dell'età sul volume di distribuzione nei pazienti con LMC è stato scarso (aumento del 12% nei pazienti > 65 anni). Questo cambiamento non è considerato clinicamente significativo. C'è stato un leggero effetto del peso corporeo sulla clearance di imatinib: per i pazienti con un peso corporeo di 50 kg, la clearance media è di 8,5 l/h, e per i pazienti con un peso corporeo di La clearance media di 100 kg aumenterà a 11,8 l / h. Queste modifiche non sono una base sufficiente per l'aggiustamento della dose in base al peso corporeo. La farmacocinetica di imatinib è indipendente dal sesso e dall'età.

Farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti

Come negli adulti, imatinib viene rapidamente assorbito nei bambini dopo somministrazione orale in entrambe le fasi degli studi. La via di somministrazione per i bambini è di 260 e 340 mg/m2/giorno, che ha lo stesso significato clinico delle dosi di 400 mg e 600 mg per i pazienti adulti. Il confronto dell'AUC(0-24) il giorno 8 e il giorno 1 al livello di dose di 340 mg/m2/die ha rivelato un cumulo di 1,7 volte dopo somministrazione ripetuta.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione aggregata in pazienti pediatrici con disturbi ematologici (LMC, LLA Ph+ o altri disturbi ematologici trattati con imatinib), la clearance di imatinib aumenta con la superficie corporea (BSA). Dopo aver corretto l'effetto della BSA, altre variabili demografiche come l'età, il peso corporeo e l'indice di massa corporea non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sull'esposizione a imatinib. L'analisi ha confermato che gli effetti di imatinib nei bambini trattati con 260 mg/m2 una volta al giorno (non superiori a 400 mg una volta al giorno) o 340 mg/m2 una volta al giorno (non superiori a 600 mg una volta al giorno) erano simili. imatinib 400 mg o 600 mg 1 volta al giorno.

Pazienti con funzionalità d'organo compromessa

Imatinib e suoi metaboliti leggermente escreto dai reni. Poiché la clearance renale di imatinib è ridotta, la riduzione della clearance totale non è significativa nei pazienti con insufficienza renale. L'aumento è di circa 1,5-2 volte, che corrisponde a un aumento di 1,5 volte del livello di α-1 glicoproteina acida nel plasma sanguigno, a cui imatinib è fortemente associato. È probabile che la clearance di imatinib non legato alle proteine plasmatiche sia simile nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti con funzionalità renale normale, poiché l'escrezione renale rappresenta solo una via di eliminazione minore per imatinib.

Sebbene i risultati degli studi di farmacocinetica abbiano mostrato variazioni significative dell'effetto, l'effetto medio di imatinib non è aumentato nei pazienti con vari gradi di disfunzione epatica rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Neopax® è indicato per il trattamento di:

• adulti e bambini con leucemia mieloide cronica (LMC) di nuova diagnosi con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) (BCR-ABL) per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato la prima linea di trattamento;
• adulti e bambini con LMC Ph+ in fase cronica dopo fallimento della terapia con α-interferone o in fase di accelerazione o crisi blastica;
• adulti e bambini con leucemia linfoblastica acuta di nuova diagnosi (LLA Ph+), con cromosoma Philadelphia positivo, come parte di un chi mioterapia;
• pazienti adulti con LLA Ph+ recidivante o resistente in monoterapia;
• pazienti adulti con malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD) associate a riarrangiamento dei geni del recettore del fattore di crescita piastrinico (PGF);
• pazienti adulti con sindrome ipereosinofila (HES) e/o leucemia eosinofila cronica (CEL) con riarrangiamento del gene FIP1L1-PDGFRα.

Non è stato riscontrato alcun effetto di Neopax® sul risultato del trapianto di midollo osseo.

Neopax® è indicato per:

• trattamento di pazienti adulti con tumori maligni dello stroma gastrointestinale (GIST) positivi al kit (CD 117) inoperabili e/o metastatici;
• trattamento adiuvante di pazienti adulti che presentano un rischio significativo di recidiva di GIST maligno positivo a Kit (CD 117) dopo resezione; i pazienti che hanno un rischio basso o molto basso di recidiva non dovrebbero ricevere terapia adiuvante;
• Trattamento di pazienti adulti con dermatofibrosarcoma rigonfiamento inoperabile (DFSSO) e pazienti adulti con VDFSO ricorrente e/o metastatico che non possono essere rimossi chirurgicamente.

L'efficacia del farmaco è dovuta al tasso complessivo di risposta ematologica e citogenetica nei pazienti con LMC, leucemia linfoblastica acuta (LLA Ph+), MDS/MPD, DFSP e al tasso di risposta obiettiva nei pazienti con tumori maligni dello stroma dell'apparato digerente tratto.

L'efficacia di imatinib si basa sui dati ematologici e citogenetici di routine sui tassi di risposta al trattamento e sulla sopravvivenza libera da progressione nella LMC, sui tassi di risposta ematologica e citogenetica di routine nella LLA Ph+, MDS/MPD e sulle risposte obiettive nei GIST e DFSP.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Principi attivi che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di imatinib

Interazione con sostanze che inibiscono l'attività dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (con inibitori della proteasi come indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antimicotici azolici, inclusi ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, nonché alcuni macrolidi come l'eritromicina, la claritromicina e la telitromicina) possono determinare una riduzione del metabolismo e un aumento delle concentrazioni di imatinib. È stato osservato un aumento significativo dell'effetto di imatinib (Cmax e AUC medie di imatinib aumentate rispettivamente del 26% e del 40%) in volontari sani quando è stato somministrato in concomitanza con una singola dose di ketoconazolo (un inibitore del CYP3A4). Si deve usare cautela quando si prescrive imatinib con inibitori del CYP3A4.

Sostanze attive che possono ridurre la concentrazione imatinib walkie-talkie nel plasma sanguigno

Le sostanze che inducono l'attività del CYP3A4 (p. es., desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoina, primidone o erba di San Giovanni) possono ridurre significativamente l'effetto di imatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. La premedicazione con dosi multiple di rifampicina 600 mg seguita da una singola dose di 400 mg di imatinib ha determinato una diminuzione della Cmax e dell'AUC(0-∞) di almeno il 54% e il 74% dei corrispondenti valori senza rifampicina. Risultati simili sono stati ottenuti in pazienti con gliomi maligni che hanno ricevuto imatinib durante l'assunzione di anticonvulsivanti induttori enzimatici (FIAC) come carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoina. Rispetto ai pazienti che non hanno assunto FAAC, il valore dell'AUC plasmatica di imatinib è diminuito del 73%. L'uso concomitante di rifampicina o altri potenti induttori del CYP3A4 e imatinib deve essere evitato.

Principi attivi le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da imatinib

Imatinib ha aumentato la Cmax e l'AUC medie della simvastatina (un substrato del CYP3A4) rispettivamente di 2 e 3,5 volte, indicando l'inibizione del CYP3A4 da parte di imatinib. Pertanto, si consiglia cautela quando si prescrive imatinib con substrati del CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta (p. es., ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanil, ter fenadina, bortezomib, docetaxel e chinidina). Imatinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (come triazolobenzodiazepine, calcio-antagonisti diidropiridinici, alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, cioè statine, ecc.).

A causa del noto aumento del rischio di sanguinamento associato all'uso di imatinib (p. es., emorragia), i pazienti che necessitano di terapia anticoagulante devono ricevere anticoagulanti a basso peso molecolare o eparina standard invece di derivati cumarinici come il warfarin.

In vitro, imatinib inibisce l'attività dell'enzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influenzano l'attività del CYP3A4. Imatinib alla dose di 400 mg 2 volte al giorno inibisce il metabolismo del metoprololo mediato dal CYP2D6, mentre la Cmax e l'AUC del metoprololo aumentano di circa il 23% (90% CI [1,16-1,30]). Non è necessario un aggiustamento del dosaggio quando imatinib è co-somministrato con substrati del CYP2D6, ma si consiglia cautela quando somministrato con substrati del CYP2D6 con una finestra terapeutica ristretta, come il metoprololo. Per i pazienti trattati con metoprololo, deve essere preso in considerazione il monitoraggio clinico.

In vitro, imatinib inibisce l'O-glucuronidazione del paracetamolo con un valore Ki di 58,5 µmol/L. Questa inibizione non è stata osservata in vivo dopo imatinib 400 mg e paracetamolo 1000 mg. Effetti di imatinib ad alte dosi e paracet amola non è stato studiato.

Pertanto, si deve usare cautela quando si somministrano contemporaneamente alte dosi di imatinib e paracetamolo.

Nei pazienti con tiroidectomia trattati con levotiroxina, l'esposizione plasmatica di levotiroxina può essere ridotta con l'uso concomitante di imatinib, cosa che deve essere osservata. Tuttavia, il meccanismo dell'interazione farmacologica è ancora sconosciuto.

Esiste esperienza clinica con la co-somministrazione di imatinib con chemioterapia con LLA Ph+ nei pazienti, ma le interazioni farmacologiche tra imatinib e gli agenti chemioterapici non sono molto positive. La frequenza degli eventi avversi associati a imatinib, come epatotossicità, mielosoppressione e altri, può aumentare. È stato riportato che l'uso di imatinib insieme a L-asparaginasi può essere associato ad un aumento dell'epatotossicità. Pertanto, l'uso di imatinib in combinazione con altri farmaci richiede particolare cautela.

Caratteristiche dell'applicazione

La co-somministrazione di imatinib con altri medicinali può portare a interazioni farmacologiche. Si deve usare cautela quando si usa imatinib con inibitori della proteasi, antimicotici azolici, alcuni macrolidi (vedere paragrafo "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione"), substrati del CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta (come ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus , ergotamina, diergot ammina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina) o warfarin e altri derivati cumarinici.

La co-somministrazione di imatinib e medicinali che inducono il CYP3A4 (p. es., desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può compromettere significativamente l'effetto di imatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Pertanto, l'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 e imatinib deve essere evitato.

Ipotiroidismo

Casi clinici di ipotiroidismo sono stati riportati in pazienti dopo tiroidectomia che erano in terapia sostitutiva con levotiroxina durante il trattamento con imatinib. In tali pazienti, il livello dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) deve essere attentamente monitorato.

Epatotossicità

Il metabolismo di imatinib avviene principalmente nel fegato e solo il 13% del farmaco viene escreto dai reni. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (lieve, moderata o grave), è necessario monitorare attentamente la conta ematica periferica e gli enzimi epatici. Le metastasi epatiche sono possibili nei pazienti con GIST, che possono portare a compromissione della funzionalità epatica.

Con imatinib sono stati segnalati danni al fegato, inclusa insufficienza epatica e necrosi epatica. Quando imatinib è stato utilizzato in combinazione con chemioterapia ad alte dosi, è stato registrato un aumento dell'incidenza di gravi reazioni epatiche. La funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata deve essere preso in considerazione nei casi in cui imatinib è usato insieme a farmaci chemioterapici che portano a compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafi "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione" e "Reazioni avverse").

Ritenzione idrica

Manifestazioni gravi di ritenzione idrica (pleurite, edema, edema polmonare, ascite, edema superficiale) sono state riportate in circa il 2,5% dei pazienti con LMC di nuova diagnosi trattati con imatinib. Pertanto, si raccomanda vivamente di monitorare regolarmente il peso corporeo del paziente. Le ragioni dell'inaspettato rapido aumento di peso dovrebbero essere attentamente studiate, se necessario, dovrebbero essere prese adeguate misure di supporto e terapeutiche. Durante gli studi clinici, è stato registrato un aumento del numero di questi eventi nei pazienti anziani e nei pazienti con una storia di malattie cardiache. Pertanto, si deve usare cautela quando si usa imatinib in pazienti con disfunzione cardiaca.

Pazienti con malattie cardiache

Deve essere garantito un attento monitoraggio dei pazienti con malattie cardiache, fattori di rischio per insufficienza cardiaca o anamnesi di insufficienza renale. I pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca o renale devono essere valutati e trattati.

Nei pazienti con sindrome ipereosinofila (HES) con infiltrazione di cellule HES nel miocardio in forma latente, sono stati registrati casi isolati di shock cardiogeno all'inizio della terapia con imatinib. disfunzione ventricolare sinistra associata alla degranulazione delle cellule HES. Questa condizione è reversibile con steroidi sistemici, misure di supporto circolatorio e sospensione temporanea di imatinib. Gli eventi avversi cardiaci riportati con la terapia con imatinib sono rari e il rapporto beneficio/rischio di tale terapia deve essere attentamente valutato prima di iniziare il trattamento nella popolazione HES/LEC.

Malattie mielodisplastiche/mieloproliferative con riarrangiamenti del gene PDGFR e mastocitosi sistemica possono essere associate a livelli elevati di compra Gleevec eosinofili. Pertanto, prima di prescrivere imatinib, la consultazione con un cardiologo, l'ecocardiografia e la troponina sierica devono essere eseguite nei pazienti con HES/LEC e nei pazienti con MDS/MPD o SM, che sono associati a livelli elevati di eosinofili. Per qualsiasi sintomo sospetto, si dovrebbe prendere in considerazione il monitoraggio da parte di un cardiologo e l'uso profilattico di steroidi sistemici (1-2 mg/kg) per una o due settimane quando si inizia la terapia con imatinib.

Sanguinamento gastrointestinale

In uno studio su pazienti con GIST inoperabile e/o metastatico, sono state riportate emorragie sia nel tratto gastrointestinale che Gleevec Italia all'interno del tumore. Sulla base dei dati disponibili, non è stato riscontrato alcun fattore (come, ad esempio, dimensione e localizzazione del tumore, disturbi della coagulazione) che aumenti il rischio di qualsiasi tipo di sanguinamento nei pazienti con GIST. Da Poiché l'aumentata vascolarizzazione e l'aumentata tendenza al sanguinamento sono elementi dell'insorgenza e del decorso clinico del GIST, dovrebbero essere applicati metodi e procedure standard per monitorare e trattare il sanguinamento in tutti i pazienti.

Inoltre, sono stati segnalati casi di ectasia vascolare dello stomaco come rara causa di sanguinamento gastrointestinale durante la sorveglianza post-marketing in pazienti con LMC, LLA e altre malattie. Se necessario, può essere presa in considerazione la sospensione di imatinib.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

A causa del potenziale di TLS, prima della somministrazione di imatinib si raccomanda la correzione della disidratazione clinicamente significativa e il trattamento per livelli elevati di acido urico.

Riattivazione dell'epatite B

La riattivazione dell'epatite B in pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto inibitori della tireochinasi BCR-ABL.

In alcuni casi, ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante che ha richiesto il trapianto di fegato o la morte. I pazienti devono essere sottoposti a screening per l'infezione da HBV prima di iniziare il trattamento.

I pazienti con una reazione sierologica positiva all'epatite B (inclusi i pazienti con la malattia in fase attiva) e i pazienti con infezione da HBV accertata devono essere indirizzati per un consulto con uno specialista in malattie infettive ed epatolo prima di iniziare il trattamento. Pazienti con esperienza nel trattamento dell'epatite B. I portatori del virus dell'epatite B che richiedono trattamento con imatinib devono essere attentamente monitorati per segni di infezione attiva da epatite B durante il trattamento e per diversi mesi dopo la fine della terapia.

Fototossicità

L'esposizione alla luce solare diretta deve essere evitata o ridotta al minimo a causa del rischio di fototossicità associato a imatinib. Ai pazienti deve essere insegnato a indossare indumenti protettivi e ad usare creme solari con un elevato fattore di protezione solare (SPF).

Microangiopatia trombotica

Gli inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL (TKI) sono stati associati a microangiopatia trombotica (TMA), incluse segnalazioni di casi individuali su Neopax (vedere paragrafo "Reazioni avverse"). Se in un paziente che riceve Neopax si verificano risultati di laboratorio o clinici associati a TMA, il trattamento deve essere interrotto e deve essere completata una valutazione approfondita della TMA, inclusa l'attività di ADAMTS13 e il rilevamento degli anticorpi ADAMTS13. Se l'anticorpo anti-ADAMTS13 è elevato in combinazione con una bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con Neopax non deve essere continuato.

Ricerca di laboratorio

L'emocromo deve essere eseguito regolarmente durante la terapia con imatinib. La terapia con imatinib nei pazienti con LMC è associata allo sviluppo di neutropenia o trombocitopenia. Tuttavia, la comparsa di queste citopenie è probabilmente correlata allo stadio della malattia in cui avviene il trattamento, ed erano più frequenti nei pazienti con LMC in fase acuta e o crisi blastica rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica. Il trattamento con imatinib può essere interrotto o la dose può essere ridotta.

Nei pazienti trattati con imatinib, la funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina) deve essere regolarmente monitorata.

I livelli plasmatici di imatinib sono prevalentemente più alti nei pazienti con funzionalità renale compromessa rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Ciò è probabilmente dovuto agli elevati livelli plasmatici in questi pazienti di α-1-glicoproteina acida (AGP), una proteina che si lega a imatinib. Il trattamento dei pazienti con funzionalità renale compromessa deve iniziare con la dose minima iniziale. I pazienti con grave insufficienza renale richiedono un trattamento attento. In caso di intolleranza al farmaco, la dose può essere ridotta.

L'uso a lungo termine di imatinib può essere associato a un deterioramento clinicamente significativo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere controllata prima dell'inizio della terapia con imatinib e monitorata durante la terapia, con particolare attenzione a quei pazienti che presentano fattori di rischio per la disfunzione renale. Se si osserva disfunzione renale, il trattamento deve essere somministrato secondo le istruzioni standard.

Popolazione pediatrica

Sono stati riportati casi di ritardo della crescita nei bambini trattati con imatinib. Uno studio osservazionale nella popolazione pediatrica con LMC ha riscontrato una riduzione statisticamente significativa (ma di significato clinico incerto) nello standard medio o Deviazioni di altezza dopo 12 e 24 mesi di trattamento in due piccoli sottogruppi indipendentemente dallo stato puberale e dal sesso. Si raccomanda un attento monitoraggio della crescita dei bambini trattati con imatinib (vedere paragrafo "Reazioni avverse").

Neopax® contiene lattosio nella sua composizione. I pazienti con rare condizioni ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Utilizzare durante la gravidanza o l'allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere avvisate di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 15 giorni dopo l'interruzione del trattamento con Neopax®.

Gravidanza

I dati sull'uso di imatinib nelle donne in gravidanza sono limitati. Ci sono state segnalazioni post-marketing di aborti spontanei e anomalie congenite nei neonati in donne che assumevano imatinib. Tuttavia, gli studi sugli animali hanno dimostrato che la tossicità riproduttiva e il potenziale rischio per il feto non sono noti. Imatinib non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario. Se il farmaco viene utilizzato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento al seno

Le informazioni sulla concentrazione di imatinib nel latte materno sono limitate. Studi condotti con due donne che stavano allattando È stato suggerito che imatinib e il suo metabolita attivo possano passare nel latte materno. Il rapporto tra i livelli nel latte materno e nel plasma sanguigno, studiato in un paziente, era 0,5 per imatinib e 0,9 per il metabolita, il che suggerisce la presenza di una quantità significativa del metabolita nel latte materno. Considerando la combinazione delle concentrazioni di imatinib e del metabolita e l'assunzione massima giornaliera di latte nei neonati, l'effetto complessivo atteso era basso (~10% della dose terapeutica). Tuttavia, a causa degli effetti sconosciuti dell'esposizione a basse dosi di imatinib sui neonati, le donne che assumono imatinib non devono allattare.

Fertilità

Negli studi preclinici non sono stati osservati effetti sulla fertilità di ratti maschi e femmine. Non sono stati condotti studi su pazienti trattati con imatinib e sui suoi effetti sulla fertilità e sulla gametogenesi. I pazienti che sono preoccupati per la loro fertilità durante il trattamento con imatinib devono consultare il proprio medico.

La capacità di influenzare la velocità di reazione quando si guidano veicoli o si azionano altri meccanismi

I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con imatinib possono manifestare effetti indesiderati come capogiri, visione offuscata o sonnolenza. Pertanto, dovresti fare attenzione quando guidi veicoli o lavori con altri meccanismi.

Dosaggio e somministrazione

La terapia deve essere effettuata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con neoplasie ematologiche. tumori maligni e sarcomi maligni, a seconda delle indicazioni.

Per dosi di 400 mg e superiori (vedere le raccomandazioni sul dosaggio di seguito), sono disponibili compresse da 400 mg (indivise).

Per dosi diverse da 400 e 800 mg (vedere le raccomandazioni sul dosaggio di seguito), sono disponibili compresse divise da 100 mg.

La dose prescritta deve essere assunta per via orale durante i pasti con molta acqua per prevenire disturbi gastrointestinali. Le dosi da 400 e 600 mg vanno assunte una volta al giorno, mentre la dose da 800 mg va suddivisa in due somministrazioni giornaliere da 400 mg al mattino e alla sera.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse rivestite con film, queste compresse possono essere sciolte in un bicchiere d'acqua o succo di mela. Sciogliere il numero richiesto di compresse nel volume appropriato della bevanda (circa 50 ml per una compressa da 100 mg e 200 ml per una compressa da 400 mg). La sospensione deve essere assunta immediatamente dopo la completa dissoluzione della compressa (compresse).

Dosaggio per pazienti adulti con LMC

La dose raccomandata di Neopax è di 400 mg/die per i pazienti adulti con LMC in fase cronica. La fase cronica della LMC è definita in presenza dei seguenti criteri: <15% di blasti nel sangue e nel midollo osseo, basofili nel sangue periferico <20%, piastrine >100*109/l.

Per i pazienti adulti in fase di accelerazione, la dose raccomandata di Neopax® è di 600 mg al giorno.

La fase di accelerazione è definita dalla presenza di uno qualsiasi di questi blasti: blasti ≥15% ma <30% nel sangue o e midollo osseo, blasti e promielociti ≥30% nel sangue o midollo osseo (a condizione che blasti <30%), basofili nel sangue periferico ≥20%, piastrine 100 * 109/l, non associati alla terapia.

La dose raccomandata di Neopax® per la crisi blastica è di 600 mg al giorno. Una crisi blastica è definita come ≥30% di blasti nel sangue o nel midollo osseo o malattia extramidollare diversa dall'epatosplenomegalia.

durata del trattamento. Durante gli studi clinici, il trattamento con Neopax® è continuato fino a quando non sono stati osservati segni di progressione della malattia. L'effetto dell'interruzione del trattamento dopo aver ottenuto una risposta citogenetica completa non è stato studiato.

La questione dell'aumento della dose da 400 mg a 600 mg o 800 mg per i pazienti con fase cronica della malattia e da 600 mg a un massimo di 800 mg (prescritti a 400 mg 2 volte al giorno) per i pazienti nella fase di accelerazione o nella fase di crisi blastica può essere considerata quando l'assenza di gravi reazioni avverse e grave neutropenia e trombocitopenia non associata a leucemia, nelle seguenti circostanze: progressione della malattia (in qualsiasi periodo); mancato raggiungimento di un effetto soddisfacente da parte del sistema sanguigno dopo almeno 3 mesi di trattamento; perdita della risposta citogenetica precedentemente ottenuta dopo 12 mesi di trattamento, o perdita della risposta ematologica o citogenetica precedentemente ottenuta.

I pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l'elevazione a PS, poiché l'incidenza degli effetti collaterali aumenta con dosi più elevate.

Dosaggio per la LMC nei bambini

Nel dosaggio per bambini o adolescenti, deve essere presa in considerazione la superficie corporea (mg/m2). Una dose di 340 mg/m2 al giorno è raccomandata per bambini o adolescenti con LMC in fase cronica e fase di accelerazione (superare una dose totale di 800 mg). Il farmaco può essere assunto una volta al giorno oppure la dose giornaliera può essere suddivisa in due dosi: al mattino e alla sera. Le dosi raccomandate si basano sull'esperienza del trattamento di un piccolo numero di pazienti pediatrici. Non c'è esperienza nel trattamento di bambini sotto i 2 anni di età.

Un aumento della dose da 340 mg/m2 a 570 mg/m2 al giorno (senza superare una dose totale di 800 mg) è possibile per i bambini o gli adolescenti in assenza di effetti indesiderati gravi e neutropenia e trombocitopenia gravi, diversi da quelli associata a leucemia, nelle seguenti circostanze: progressione della malattia (in qualsiasi momento) mancato raggiungimento di un effetto soddisfacente da parte del sistema sanguigno dopo almeno 3 mesi di trattamento; perdita della risposta citogenetica precedentemente ottenuta dopo 12 mesi di trattamento, o perdita della risposta ematologica o citogenetica precedentemente ottenuta.

I pazienti devono essere attentamente monitorati dopo aver aumentato la dose, poiché l'incidenza degli effetti collaterali aumenta con dosi più elevate.

Dosaggio per LLA Ph-positiva (Ph+) negli adulti

La dose raccomandata del farmaco Neopaks & registro; per i pazienti adulti con LLA Ph+ è di 600 mg al giorno.

Gli ematologi nel trattamento di questa malattia devono monitorare la terapia in tutte le fasi della cura.

Dati i dati disponibili, imatinib ha dimostrato di essere efficace e sicuro quando somministrato a 600 mg al giorno in combinazione con chemioterapia di induzione, pooling e ritenzione in pazienti adulti con LLA Ph+ di nuova diagnosi. La durata della terapia con Neopax® può variare a seconda del programma di trattamento prescelto, ma in generale l'uso prolungato di imatinib ha mostrato migliori risultati della terapia.

Per i pazienti adulti con LLA Ph+ recidivante o resistente, 600 mg al giorno in monoterapia sono sicuri, efficaci e possono essere utilizzati fino a quando vi sono segni di progressione della malattia.

Dosaggio per LLA Ph-positiva (Ph+) nei bambini

Il dosaggio per i bambini dovrebbe dipendere dalla superficie corporea (mg/m2). La dose giornaliera raccomandata per i bambini con LLA positiva al cromosoma Philadelphia nei leucociti (LLA Ph+) è di 340 mg/m2 (non superare una dose massima giornaliera di 600 mg).

Dosaggio per MDS/BCH

La dose raccomandata di Neopax® per i pazienti adulti con MDS/MPD è di 400 mg al giorno.

Nell'unico studio clinico fino ad oggi, il trattamento con imatinib è stato continuato fino a quando sono stati osservati segni di progressione della malattia. Al momento dell'analisi con la durata mediana del trattamento è stata di 47 mesi (24 giorni - 60 mesi).

Dosaggio in HPS e/o CEL

La dose raccomandata di Neopax® per i pazienti con HES/LEC è di 100 mg al giorno.

È possibile aumentare la dose da 100 mg a 400 mg al giorno in assenza di reazioni avverse o di insufficiente efficacia del trattamento.

Il trattamento deve essere continuato fino a quando si osserva l'efficacia del farmaco.

Dosaggio per pazienti con GIST maligno non resecabile e/o metastatico positivo al Kit (CD117) per la terapia adiuvante di pazienti adulti ad alto rischio di recidiva di GIST maligno positivo al Kit (CD117) dopo resezione

La dose raccomandata di Neopax® per i pazienti con GIST maligno inoperabile e/o metastatico è di 400 mg al giorno.

Sono disponibili dati limitati sull'aumento della dose da 400 mg a 600 o 800 mg al giorno per i pazienti con progressione a dosi più basse.

Durante gli studi clinici in pazienti con GIST, il trattamento con imatinib è stato continuato fino a quando è stata osservata la progressione della malattia. Al momento dell'analisi, la durata mediana del trattamento era di 7 mesi (7 giorni-13 mesi). L'effetto dell'interruzione Gleevec generico del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta non è stato studiato.

La dose raccomandata di Neopax® in terapia adiuvante per pazienti adulti con successivo La sezione GIST è di 400 mg al giorno. La durata ottimale del trattamento non è stata ancora determinata. La durata del trattamento durante la sperimentazione clinica per queste indicazioni è stata di 36 mesi.

Dosaggio per dermatofibrosarcoma sporgente inoperabile (IDFSO)

La dose raccomandata di Neopax® per i pazienti con VDFSO è di 800 mg al giorno.

Aggiustamento della dose per reazioni avverse

Reazioni avverse non ematologiche

Se si verificano gravi reazioni avverse non ematologiche durante l'assunzione di Neopax®, il trattamento deve essere posticipato fino a quando la condizione non migliora. Successivamente, il trattamento può essere continuato secondo necessità a seconda della gravità della condizione precedente.

Se si verifica un aumento della bilirubina superiore a 3 volte il limite superiore della norma stabilito (ULN) o trasmettitori epatici superiori a 5 volte l'ULN, il trattamento con imatinib deve essere ritardato fino a quando la bilirubina non ritorna a 1,5 volte inferiore all'ULN. numero di trasmettitori epatici in quantità 2,5 volte inferiore all'ULN. Il trattamento con imatinib può essere continuato ulteriormente se la dose giornaliera viene ridotta. Per gli adulti, la dose deve essere ridotta da 400 a 300 mg o da 600 a 400 mg o da 800 a 600 mg al giorno e per bambini o adolescenti da 340 a 260 mg/m2 al giorno.

Reazioni avverse ematologiche

Con lo sviluppo di grave neutropenia o trombocitopenia, si raccomanda di ridurre la dose o interrompere il trattamento, come indicato. elencati nella tabella 8.

Tabella 8

Aggiustamento della dose per neutropenia e trombocitopenia

Gruppi speciali di pazienti

Applicazione in pediatria. Non c'è esperienza con l'uso di Neopax® in bambini con LMC di età inferiore a 2 anni, così come in bambini con LLA Ph+ di età inferiore a 1 anno.

L'esperienza nei bambini con MDS/MPD, VDFSO, GIST e HES/CEL è molto limitata.

Sicurezza ed efficacia di imatinib nei bambini con MDS/MPD, DFSP, GISP e HES/LEC (sotto i 18 anni) non b sono stati verificati in studi clinici. I dati pubblicati sono disponibili, ma non è possibile sviluppare raccomandazioni sul dosaggio.

Insufficienza epatica. Imatinib è principalmente metabolizzato dal fegato. I pazienti con disfunzione epatica lieve, moderata o grave devono assumere la dose minima raccomandata di 400 mg al giorno. In caso di scarsa tolleranza, la dose può essere ridotta.

Tabella 9

Classificazione della disfunzione epatica

VMN è il limite superiore del normale.

AST - aspartato aminotransferasi.

Insufficienza renale. Nei pazienti con disfunzione renale o in dialisi, la dose iniziale deve essere la dose minima raccomandata di 400 mg al giorno. Tuttavia, si raccomanda di eseguire misure terapeutiche in questi pazienti attenzione. In caso di intolleranza al farmaco, la dose può essere ridotta. Se il farmaco è ben tollerato, in caso di efficacia insufficiente, la dose può essere aumentata.

Pazienti anziani. La farmacocinetica di imatinib negli anziani non è stata studiata in modo specifico. Tra i pazienti adulti che hanno partecipato a studi clinici, che includevano più del 20% di pazienti di età superiore ai 65 anni, non sono state osservate differenze significative correlate all'età nella farmacocinetica. Non ci sono raccomandazioni specifiche sul dosaggio per i pazienti anziani.

Figli

Non c'è esperienza con l'uso di Neopax® in bambini con LMC di età inferiore a 2 anni, così come in bambini con LLA Ph+ di età inferiore a 1 anno.

L'esperienza nei bambini con MDS/MPD, VDFSO, GISP e HES/CEL è molto limitata.

La sicurezza e l'efficacia di imatinib nei bambini con SMD/MPD, DFSP, GIST e HES/LEC (di età inferiore a 18 anni) non sono state testate negli studi clinici. I dati pubblicati sono disponibili, ma non è possibile sviluppare raccomandazioni sul dosaggio.

Overdose

L'esperienza con dosi più elevate rispetto alla dose terapeutica raccomandata è limitata. Segnalazioni isolate di sovradosaggio di imatinib sono state segnalate spontaneamente o sono state pubblicate. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato e deve essere effettuato un appropriato trattamento sintomatico. In generale, le conseguenze di tali casi sono state segnalate come "miglioramento" o "guarigione".

adulti

1800-3200 mg (3200 mg al giorno per 6 giorni): debolezza, mialgia, aumento della creatina fosfochinasi, aumento della bilirubina, dolore gastrointestinale.

6400 mg (singolo): un caso in cui il paziente ha avuto nausea, vomito, dolore addominale, febbre, gonfiore facciale, diminuzione della conta dei neutrofili, livelli elevati di transaminasi.

Da 8 a 10 g (una volta): sono stati segnalati vomito e dolore lungo il tratto gastrointestinale.

Figli

Un bambino di 3 anni ha manifestato vomito, diarrea e anoressia dopo una singola dose di 400 mg e un altro bambino di 3 anni dopo una singola dose di 980 mg ha manifestato una diminuzione del numero di leucociti e diarrea.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato e deve essere effettuato un appropriato trattamento di supporto.

Reazioni avverse

Le reazioni avverse, che sono state segnalate più spesso che in casi isolati, sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite su una scala: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raramente comune (≥1/10000 <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza sconosciuta (non può essere stimo in base ai dati disponibili).

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 10

Reazioni avverse negli studi clinici

*Questi tipi di reazioni sono stati segnalati principalmente nell'esperienza post-marketing con imatinib. Questi includono segnalazioni di casi spontanei, nonché eventi avversi gravi che sono stati osservati in studi a lungo termine, programmi di accesso esteso, studi di farmacologia clinica e studi sperimentali sull'uso off-label. Poiché queste reazioni sono state osservate in popolazioni di dimensioni incerte, non è sempre possibile determinarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'uso di imatinib.

1 Messaggi di polmonite si è verificato più frequentemente nei pazienti con LMC trasformabile e nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali.

2 La cefalea è stata segnalata più comunemente in pazienti con tumori stromali gastrointestinali.

3 Su base paziente-anno, la disfunzione cardiaca, inclusa l'insufficienza cardiaca congestizia, era più comune nei pazienti con LMC trasformabile rispetto a quelli con LMC cronica.

4 La sensazione di rossore è stata osservata più spesso in pazienti con tumori stromali gastrointestinali e sanguinamento (ematomi, emorragie) - in pazienti con tumori stromali gastrointestinali e LMC trasformabile (LMC-AR e LMC VS).

5 I versamenti pleurici sono stati riportati più frequentemente nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali e nei pazienti con LMC trasformabile (LMC-AR e LMC-VS) rispetto ai pazienti con LMC cronica.

6+7 Dolore addominale e sanguinamento gastrointestinale erano comuni nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali.

8 Sono stati segnalati alcuni casi fatali di insufficienza epatica e necrosi epatica.

9 Negli studi post-marketing è stato osservato dolore muscoloscheletrico durante o dopo il trattamento con imatinib.

10 Il dolore muscoloscheletrico e le reazioni correlate sono stati osservati più frequentemente nei pazienti con LMC che nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali.

11 Sono stati segnalati casi fatali in pazienti con malattia avanzata, infezioni gravi, neutropenia grave e altri casi gravi patologie concomitanti note.

Cambiamenti nei parametri di laboratorio

Ematologia

Nella LMC, citopenie, in particolare neutropenia e trombocitopenia, sono state costantemente riportate in tutti gli studi, suggerendo una maggiore incidenza a dosi elevate ≥750 mg (studi di fase I). Tuttavia, la comparsa della citopenia dipende chiaramente anche dallo stadio della malattia, la frequenza di neutropenia di grado 3 e 4 (conta assoluta dei neutrofili <1,0 x 109/l) e di trombocitopenia (conta piastrinica <50 x 109/l) è di circa 4 -6 volte superiore nella fase di crisi blastica e nella fase di accelerazione (rispettivamente 59-64% e 44-63% per neutropenia e trombocitopenia) rispetto ai pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica (16,7% - neutropenia e 8,9% trombocitopenia ). Nella LMC in fase cronica di nuova diagnosi, neutropenia di grado 4 (conta assoluta dei neutrofili <0,5 x 109/L) e trombocitopenia (conta piastrinica <10 x 109/L) sono state osservate rispettivamente nel 3,6% e <1% dei pazienti. La durata media degli episodi di neutropenia e trombocitopenia di solito varia rispettivamente da 2 a 3 settimane e da 3 a 4 settimane. Queste reazioni di solito possono essere controllate mediante la riduzione della dose o l'interruzione temporanea del trattamento con imatinib, ma solo in rari casi può essere necessario interrompere definitivamente il trattamento. Nei bambini con LMC, citopenie di grado 3 o 4 erano manifestazioni comuni di tossicità, tra cui tropenia, trombocitopenia e anemia. Si osservano prevalentemente durante i primi mesi di terapia.

In uno studio su pazienti con GIST non resecabili e/o metastatici, è stata segnalata anemia di grado 3 e 4 rispettivamente nel 5,4% e nello 0,7% dei pazienti, che può essere associata a sanguinamento gastrointestinale o tumorale stesso, almeno in alcuni di questi pazienti. Neutropenia di grado 3 e 4 è stata riportata rispettivamente nel 7,5% e nel 2,7% dei pazienti e trombocitopenia di grado 3 nello 0,7% dei pazienti. Nessuno dei pazienti presentava trombocitopenia di grado 4. La diminuzione del numero di leucociti e neutrofili si è verificata principalmente durante le prime sei settimane di terapia con valori relativamente stabili successivamente.

Biochimica

Un aumento significativo del livello delle transaminasi (<5%) o della bilirubina (<1%) è stato osservato in pazienti con LMC e di solito è stato corretto mediante riduzione della dose o interruzione della terapia (la durata media di tali episodi era di circa una settimana). Il trattamento è stato interrotto definitivamente a causa di parametri di laboratorio epatici anormali in meno dell'1% dei pazienti con LMC. I pazienti con GIST (studio B2222) hanno manifestato aumenti dei livelli 3 e 4 di ALT (alanina aminotransferasi) (6,8%) e dei livelli 3 e 4 di AST (aspartato aminotransferasi) (4,8%). Un aumento del livello di bilirubina è stato osservato in meno del 3% dei casi.

Casi di citolitico e colestatico g epatite, così come insufficienza epatica, a volte fatale, anche in un paziente che ha usato alte dosi di paracetamolo.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Riattivazione dell'epatite B

La riattivazione dell'epatite B è stata registrata in pazienti dopo l'assunzione di un inibitore della tirosina chinasi (TKI) BCR-ABL. In alcuni casi, ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, che hanno richiesto il trapianto di fegato o la morte.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo la registrazione del farmaco è importante. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Le informazioni su eventuali reazioni avverse sospette devono essere presentate in conformità con i requisiti legali.

Nei pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato sono possibili numerose condizioni patologiche concomitanti, che rendono difficile stabilire una relazione causale di reazioni avverse a causa della varietà di sintomi associati alla malattia di base, alla sua progressione e alla somministrazione parallela di numerosi farmaci .

Negli studi clinici sulla LMC, l'interruzione del farmaco a causa di reazioni avverse correlate al farmaco è stata osservata nel 2,4% dei pazienti con una prima diagnosi, nel 4% dei pazienti con una fase cronica tardiva con mancata risposta efficacia della terapia con interferone, nel 4% dei pazienti in fase di accelerazione dopo terapia con interferone inefficace e nel 5% dei pazienti durante una crisi blastica dopo terapia con interferone inefficace. Nel caso del GIST, il farmaco in studio è stato interrotto a causa di reazioni avverse correlate al farmaco nel 4% dei pazienti.

Le reazioni avverse sono state simili per quasi tutte le indicazioni ad eccezione di due. Nei pazienti con LMC, è stata osservata una maggiore frequenza di mielosoppressione rispetto ai pazienti con GIST, che è probabilmente associata alla malattia di base. In uno studio su pazienti con GIST non resecabili e/o metastatici, 7 (5%) pazienti hanno avuto sanguinamento gastrointestinale 3/4 su una scala di criteri di tossicità (3 pazienti), sanguinamento intratumorale (3 pazienti) o entrambi (1 paziente). La localizzazione gastrointestinale dei tumori potrebbe essere una fonte di sanguinamento gastrointestinale. Il sanguinamento gastrointestinale e tumorale può essere pericoloso per la vita e talvolta fatale. Le reazioni avverse correlate al farmaco più comuni (≥10%) in entrambi i casi sono state lieve nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, affaticamento, mialgia, crampi muscolari ed eruzione cutanea. L'edema superficiale è stato riportato frequentemente in tutti gli studi ed è stato prevalentemente descritto come edema periorbitale o degli arti inferiori. Tuttavia, questi edemi erano raramente gravi e venivano corretti con diuretici, altri agenti di supporto o riducendo a zy imatinib.

Quando imatinib è stato combinato con alte dosi di chemioterapia in pazienti con LLA Ph+, è stata osservata una tossicità epatica transitoria sotto forma di aumento dei livelli di transaminasi e iperbilirubinemia. Dati i dati di sicurezza limitati, le reazioni avverse riportate nei bambini fino a questo momento sono paragonabili al profilo di sicurezza nei pazienti adulti con LLA Ph+. Il profilo di sicurezza per i bambini con LLA Ph+ è molto limitato, ma non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza.

Varie reazioni avverse come pleurite, ascite, edema polmonare e rapido aumento di peso con o senza edema superficiale possono essere generalmente definite come ritenzione idrica. Queste reazioni di solito possono essere controllate con diuretici e interruzione temporanea di imatinib e altre misure di supporto appropriate. Tuttavia, alcune di queste reazioni possono essere gravi o pericolose per la vita, alcuni dei pazienti con crisi blastica e una storia clinica complessa di versamento pleurico, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale sono deceduti. Negli studi clinici pediatrici non sono state tratte conclusioni separate in merito alla sicurezza.

Da consumarsi preferibilmente entro

3 anni.

Condizioni di archiviazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Pacchetto

Per un dosaggio di 100 mg:

10 compresse in un blister ; 1, 6 o 12 blister in una scatola di cartone.

Per un dosaggio di 400 mg:

10 compresse in un blister, 1, 3 o 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria vacanza

Su prescrizione medica.

Produttore

Krka, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Ubicazione del produttore e indirizzo della sede di attività

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Produttore

KRKA-PHARMA d.o.o., Croazia.

Ubicazione del produttore e indirizzo della sede di attività

V. Holevtsa 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croazia.