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Composto

principio attivo: ivabradina;

1 compressa rivestita contiene 5 mg di ivabradina, equivalenti a 5,39 mg di ivabradina cloridrato, o 7,5 mg di ivabradina, equivalenti a 8,085 mg di ivabradina cloridrato;

eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, maltodestrina, biossido di silicio colloidale anidro, ipromellosa;

involucro del film: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), talco, glicole propilenico, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E 172).

Medicinale il modulo

Compresse rivestite con film.

Proprietà fisiche e chimiche di base:

5 mg: compresse rivestite con film di colore rosa-arancio pallido, rettangolari, leggermente biconvesse, con linea di frattura su un lato;

7,5 mg: compresse rivestite con film di colore rosa-arancio pallido, rotonde, leggermente biconvesse, con bordo smussato.

Gruppo farmacoterapeutico

agenti cardiologici. Altri agenti cardiologici.

Codice ATC С01ЕB17.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica.

Meccanismo di azione

L'ivabradina è una sostanza che riduce la frequenza cardiaca (FC), agendo sul pacemaker del cuore mediante inibizione selettiva e specifica del flusso If, controlla la depolarizzazione diastolica spontanea a livello del nodo del seno, regolando la frequenza cardiaca. L'ivabradina agisce esclusivamente sul nodo del seno e non influenza la conduzione intra-atriale, atrioventricolare e intra-ventricolare, la contrattilità miocardica e la ripolarizzazione ventricolare.

L'ivabradina può anche interagire con la corrente retinica Ih, che è simile nella struttura alla corrente If del nodo del seno. Ciò è alla base dello sviluppo di una temporanea compromissione della percezione della luce dovuta a una diminuzione della risposta della retina a stimoli luminosi intensi. Quando compaiono le condizioni di innesco (cambiamento improvviso dell'illuminazione), è possibile la soppressione parziale del flusso Ih da parte dell'ivabradina non porta a fenomeni visivi inaspettati nei pazienti. I fenomeni visivi (fosfeni) si manifestano come un temporaneo aumento della luminosità in un'area limitata del campo visivo (vedi sezione "Reazioni avverse").

Effetti farmacodinamici

La principale proprietà farmacodinamica dell'ivabradina è una diminuzione selettiva dose-dipendente della frequenza cardiaca. L'analisi della diminuzione della frequenza cardiaca durante l'uso di ivabradina a dosi < 20 mg 2 volte al giorno ha mostrato una tendenza verso un effetto plateau, che riduce il rischio di grave bradicardia < 40 battiti/min (vedere paragrafo "Reazioni avverse").

Quando si utilizza l'ivabradina alle dosi terapeutiche raccomandate (5-7,5 mg 2 volte al giorno), la frequenza cardiaca diminuisce di circa 10 battiti / min a riposo e durante l'esercizio. Ciò riduce il lavoro del cuore e il consumo di ossigeno del miocardio. L'ivabradina non influenza la conduzione intracardiaca, la contrattilità miocardica (nessun effetto inotropo negativo) e la ripolarizzazione ventricolare:

  • in studi elettrofisiologici clinici, l'ivabradina non ha influenzato la conduzione atrioventricolare o intraventricolare o l'intervallo QT corretto;
  • nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra (la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è del 30-45%), l'ivabradina non ha mostrato alcun effetto negativo sulla frazione di eiezione ventricolare sinistra.

Efficacia clinica e sicurezza

La ricerca ha dimostrato sull'efficacia antianginosa e antiischemica dell'ivabradina.

Queste proprietà dell'ivabradina sono state confermate in pazienti di età superiore ai 65 anni. L'efficacia dell'ivabradina alle dosi di 5 e 7,5 mg due volte al giorno è risultata coerente in tutti gli studi in termini di test da sforzo (durata totale dell'esercizio, tempo alla limitazione dell'angina, tempo all'insorgenza di un attacco di angina, tempo allo sviluppo della depressione del segmento ST entro 1 mm) ed è stato accompagnato da una diminuzione del numero di attacchi di angina di circa il 70%. Il regime di dosaggio di ivabradina 2 volte al giorno ha fornito un effetto efficace stabile per 24 ore.

In uno studio sull'ivabradina somministrata in aggiunta all'atenololo alla dose di 50 mg al giorno, è stata osservata un'ulteriore efficacia su tutti i punteggi dei test da sforzo 12 ore dopo la somministrazione.

Studi di efficacia hanno dimostrato che l'efficacia dell'ivabradina è pienamente mantenuta per 3 o 4 mesi di trattamento. Durante questi studi non si sono verificati casi di tolleranza farmacologica (perdita di efficacia) o effetto di "sospensione" dopo la brusca interruzione del trattamento. L'efficacia antianginosa e anti-ischemica dell'ivabradina è stata associata a una diminuzione dose-dipendente della frequenza cardiaca e a una significativa riduzione della doppia assunzione (DL), che riflette la domanda di ossigeno del miocardio a riposo e durante l'esercizio (DL = FC × pressione arteriosa sistolica) . L'effetto dell'ivabradina sull'arteria la pressione arteriosa (BP) e la resistenza vascolare periferica erano minime e non avevano significato clinico.

Uno studio a lungo termine ha confermato l'effetto persistente dell'ivabradina nella riduzione della frequenza cardiaca e ha dimostrato l'assenza di un effetto dell'ivabradina sul metabolismo del glucosio e dei lipidi.

L'efficacia e la sicurezza anti-ischemica e antianginosa dell'ivabradina nei pazienti con diabete mellito sono state confermate.

In un ampio studio sulla morbilità e mortalità in pazienti con cardiopatia ischemica e disfunzione ventricolare sinistra (LVEF <40%), l'ivabradina è stata prescritta sullo sfondo di una terapia di base ottimale (l'86,9% dei pazienti riceveva beta-bloccanti adrenergici). La misura dell'outcome primario (endpoint composito primario) era il numero totale di decessi CV, ricoveri dovuti a infarto del miocardio e per l'insorgenza o il peggioramento dell'insufficienza cardiaca (HF). Lo studio non ha mostrato differenze significative nella riduzione dell'endpoint composito primario tra i gruppi ivabradina o placebo.

In un ampio studio sulla morbilità e mortalità in pazienti con malattia coronarica senza segni clinici di insufficienza cardiaca (LVEF> 40%), l'ivabradina è stata prescritta sullo sfondo di una terapia di base ottimale. Questo studio ha utilizzato una dose più alta rispetto al regime approvato (dose iniziale 7,5 mg due volte al giorno (5 mg due volte al giorno per i pazienti). bambini di età superiore a 75 anni) e titolazione della dose a 10 mg 2 volte al giorno). L'endpoint primario era l'endpoint primario composito, che consisteva nel numero totale di decessi CV o infarti miocardici non fatali. Lo studio non ha riscontrato differenze nell'incidenza dell'endpoint primario combinato del gruppo ivabradina rispetto al gruppo placebo. Bradicardia è stata osservata nel 17,9% dei pazienti nel gruppo ivabradina (2,1% nel gruppo placebo). Durante lo studio, il 7,1% dei pazienti ha ricevuto verapamil, diltiazem o forti inibitori del CYP3A4.

Un aumento non significativo dell'endpoint primario composito è stato osservato in un sottogruppo predefinito di pazienti con angina di grado II o superiore della Canadian Cardiovascular Society (CCS) (3,4% vs. 2,9% casi all'anno); ma in un sottogruppo della popolazione generale di pazienti con CCS ≥ I angina, tale effetto non è stato riscontrato. L'uso nello studio di una dose superiore alla dose approvata spiega in parte i risultati.

In uno studio di morbilità e mortalità, pazienti con insufficienza cardiaca cronica sistolica (CHF) di classi funzionali II-IV [secondo la classificazione dell'insufficienza cardiaca cronica della New York Heart Association (NYHA)] durata ≥ 4 settimane, disfunzione ventricolare sinistra (scomparsa del ventricolo sinistro frazione di eiezione ≤ 3 5%) e frequenza cardiaca ≥ 70 bpm a riposo.

I pazienti hanno ricevuto una terapia standard, compreso l'uso di bloccanti dei recettori β-adrenergici (89%), inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e/o antagonisti dell'angiotensina II (91%), diuretici (83%) e antagonisti dell'aldosterone (60%). Nel gruppo ivabradina, il 67% dei pazienti ha ricevuto il farmaco alla dose di 7,5 mg 2 volte al giorno. Il trattamento con ivabradina è stato associato a una diminuzione della frequenza cardiaca di una media di 15 Procoralan prezzo battiti/min rispetto a un valore basale di 80 battiti/min.

Questo studio ha dimostrato una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del rischio di morte cardiovascolare e ospedalizzazione per peggioramento dell'insufficienza cardiaca già dopo 3 mesi di terapia.

È stata osservata una diminuzione dell'incidenza del rischio di mortalità indipendentemente da sesso, classe NYHA, ischemia o eziologia ischemica dell'insufficienza cardiaca e dalla presenza di una malattia concomitante (diabete mellito o ipertensione arteriosa) nella storia del paziente.

Questo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio di mortalità nel gruppo generale di pazienti trattati con β-bloccanti adrenergici. Nel sottogruppo di pazienti con una frequenza cardiaca ≥ 75 battiti/min che hanno assunto β-bloccanti alle dosi raccomandate, non vi è stato alcun effetto statisticamente significativo sull'endpoint primario combinato e su altri endpoint secondari, inclusa l'ospedalizzazione per esacerbazione di scompenso cardiaco o morte per scompenso cardiaco .

2 L'8% dei pazienti nel gruppo ivabradina ha mostrato un significativo miglioramento della classe funzionale (secondo la classificazione NYHA) rispetto al 24% dei pazienti nel gruppo placebo.

Studi oftalmici controllati del sistema dei fotorecettori e del percorso visivo (elettroretinogramma, campi statistici e dinamici, percezione del colore e attività visiva) in 97 pazienti che hanno ricevuto ivabradina per angina cronica stabile per 3 anni non hanno mostrato alcuna tossicità dell'ivabradina sulla retina.

Farmacocinetica.

In condizioni fisiologiche, l'ivabradina viene rilasciata rapidamente e presenta un'elevata solubilità in acqua (> 10 mg/mL). L'ivabradina è l'enantiomero S che non ha dimostrato di essere bioconvertibile in vivo. Il principale metabolita attivo dell'ivabradina è il derivato N-desmetilato.

Assorbimento e biodisponibilità

Dopo la somministrazione, l'ivabradina viene rapidamente e quasi completamente assorbita. Quando applicato a stomaco vuoto, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma sanguigno viene raggiunta dopo 1 ora. La biodisponibilità dell'ivabradina è quasi del 40%, a causa dell'effetto di primo passaggio attraverso il tratto digerente e il fegato. L'assunzione del farmaco contemporaneamente al cibo rallenta l'assorbimento di circa 1 ora e aumenta la concentrazione plasmatica del 20-30%. Per evitare fluttuazioni della concentrazione di ivabradina nel plasma sanguigno, si raccomanda di assumere il farmaco con il cibo (vedere la sezione "Modo di somministrazione e dosi").

Distribuzione

Circa il 70% l'ivabradina si lega alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 100 litri. Con uso prolungato della dose iniziale raccomandata di 5 mg 2 volte al giorno, Cmax in plasma è approssimativamente 22 ng/ml (CV = 29%). La concentrazione plasmatica media allo stato stazionario è di 10 ng/mL (CV = 38%).

Biotrasformazione

L'ivabradina è ampiamente metabolizzata nel fegato e nell'intestino mediante ossidazione da parte del sistema del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Il principale metabolita attivo dell'ivabradina è il suo derivato N-desmetilato (S18982), la cui concentrazione è pari al 40% di quella dell'ivabradina cloridrato. Il principale metabolita attivo è anche metabolizzato dal sistema del citocromo CYP3A4. L'ivabradina ha una bassa affinità per il CYP3A4, non lo attiva né lo inibisce e quindi non è probabile che alteri il metabolismo del CYP3A4 o le concentrazioni plasmatiche. Tuttavia, gli inibitori e gli stimolanti del CYP3A4 possono influenzare in modo significativo la concentrazione plasmatica di ivabradina (vedere la sezione "Interazione con altri medicinali e altre forme d'interazione").

allevamento

L'emivita di eliminazione principale dell'ivabradina è di 2 ore (70-75% dell'area sotto la curva nel grafico della concentrazione ematica rispetto al tempo di osservazione [AUC]) e l'emivita effettiva è di 11 ore. La clearance totale dell'ivabradina è di 400 ml/min e la clearance renale dell'ivabradina è di 70 ml/min. Ecc escrezione di metaboliti ugualmente con urina e feci. Circa il 4% del principio attivo viene escreto Procoralan generico immodificato nelle urine.

Linearità/Non linearità

La cinetica dell'ivabradina alla dose di 0,5-24 mg è lineare.

Gruppi speciali di pazienti.

Pazienti anziani (di età superiore a 65 anni): i parametri farmacocinetici (AUC e Cmax) nei pazienti di questa fascia di età non differiscono dai parametri farmacocinetici della popolazione generale dei pazienti (vedere la sezione "Modalità di applicazione e dosi").

Insufficienza renale: l'effetto dell'insufficienza renale (clearance della creatinina 15-60 ml/min) sulla farmacocinetica dell'ivabradina è minimo data la piccola proporzione della clearance renale (circa il 20%) della clearance totale dell'ivabradina e del suo principale metabolita S18982 (vedere sezione "Modo di somministrazione e dose") .

Insufficienza epatica: nei pazienti con insufficienza epatica lieve (fino a 7 sulla scala Child-Pugh), l'AUC non legata dell'ivabradina e del principale metabolita era superiore del 20% rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Sono disponibili dati limitati sulla farmacocinetica dell'ivabradina nei pazienti con compromissione epatica moderata; non ci sono dati su pazienti con grave insufficienza epatica (vedere sezioni "Controindicazioni" e "Modalità di somministrazione e dosi").

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Analisi del rapporto tra farmacocinetica e farmacodina Amiki ha dimostrato una relazione lineare tra una diminuzione della frequenza cardiaca e un aumento della concentrazione di ivabradina e del suo metabolita attivo nel plasma sanguigno a dosi di 15-20 mg 2 volte al giorno. A dosi elevate, la diminuzione della frequenza cardiaca diventa sproporzionata rispetto alla concentrazione plasmatica di ivabradina e tende a raggiungere un plateau. Alte concentrazioni plasmatiche di ivabradina possono essere dovute all'uso di ivabradina in combinazione con forti inibitori del CYP3A4, che possono portare a una significativa riduzione della frequenza cardiaca, ma il rischio è ridotto quando l'ivabradina è usata in combinazione con moderati inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafi " Controindicazioni", "Interazioni con altri farmaci e altri tipi di interazioni" e "Peculiarità di applicazione").

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento sintomatico dell'angina pectoris cronica stabile.

L'ivabradina è indicata per il trattamento sintomatico dell'angina cronica stabile in pazienti adulti con cardiopatia ischemica, ritmo sinusale normale e frequenza cardiaca ≥ 70 bpm.

Il farmaco deve essere prescritto:

  • pazienti che hanno controindicazioni o restrizioni all'uso di β-bloccanti adrenergici;
  • in combinazione con bloccanti β-adrenergici in pazienti la cui condizione non è adeguatamente controllata quando si utilizza la dose ottimale di bloccanti dei recettori β-adrenergici.

    • Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica.

    L'ivabradina è indicata per l'insufficienza cardiaca cronica di classe NYHA II-IV con disfunzione sistolica in pazienti con ritmo sinusale e frequenza cardiaca ≥ 75 battiti/min in combinazione con la terapia standard, inclusa la terapia con bloccanti dei recettori β-adrenergici o quando controindicata o bloccanti scarsamente tollerati di recettori β-adrenergici (vedi la sezione «Farmacodinamica»).

    Controindicazioni

    • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
    • Frequenza cardiaca a riposo < 70 bpm prima del trattamento.
    • Shock cardiogenico.
    • Infarto miocardico acuto.
    • Grave ipotensione arteriosa (BP < 90/50 mm Hg).
    • Grave insufficienza epatica.
    • Sindrome del seno malato.
    • Blocco senoatriale.
    • Insufficienza cardiaca instabile o acuta.
    • La presenza di un pacemaker artificiale nel paziente (la frequenza cardiaca è controllata esclusivamente con l'ausilio di un pacemaker artificiale).
    • Angina instabile.
    • Blocco atrioventricolare di III grado.
    • Associazione con potenti inibitori P450 3A4: antimicotici azolici (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina orale, josamicina, telitromicina), inibitori della proteasi dell'HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone (vedere sezioni "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione" e "Farmacocinetica").
    • Uso simultaneo con verapamil o diltiazem, che appartengono a moderati inibitori del CYP3A4 con proprietà di riduzione della frequenza cardiaca (vedere la sezione "Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni").
    • Durante la gravidanza e l'allattamento. È inoltre controindicato nelle donne in età riproduttiva che non utilizzano adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo "Uso durante la gravidanza o l'allattamento").

    Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

    Interazioni farmacodinamiche

    Combinazioni non consigliate

    Farmaci che prolungano l'intervallo QT

    • Cardiovascolari: chinidina, disopiramide, bepridil, sotalolo, ibutilide, amiodarone.
    • Non cardiovascolari: pimozide, ziprasidone, sertindolo, meflochina, alofantrina, pentamidina, cisapride, eritromicina per via endovenosa.

    L'uso concomitante di ivabradina e farmaci cardiovascolari e non cardiovascolari che prolungano l'intervallo QT deve essere evitato, poiché una diminuzione della frequenza cardiaca può aumentare il prolungamento dell'intervallo QT. Se tale combinazione è necessaria, deve essere assicurato un attento monitoraggio dell'attività cardiaca (vedere la sezione "Peculiarità d'uso").

    Combinazioni che richiedono cautela e applicazione

    Saluretici (tiazidici e ansa)

    L'ipokaliemia aumenta il rischio di aritmie. L'ivabradina può causare bradicardia che, in presenza di ipokaliemia, può provocare gravi aritmie, specialmente nei pazienti con sindrome del QT lungo, sia congenita che indotta da farmaci.

    Interazioni farmacocinetiche

    Citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

    L'ivabradina è metabolizzata solo dal CYP3A4 ed è un inibitore molto debole di questo citocromo. È stato confermato che l'ivabradina non influenza il metabolismo e le concentrazioni plasmatiche di altri derivati del CYP3A4 (debole, moderato e forte). Gli inibitori e gli stimolatori del CYP3A4 possono interagire con l'ivabradina, che ha un effetto clinicamente significativo sul suo metabolismo e sulla sua farmacocinetica. Studi che hanno studiato le interazioni farmacologiche hanno confermato che gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione plasmatica di ivabradina, mentre gli induttori del CYP3A4 la riducono. Un aumento della concentrazione di ivabradina nel plasma sanguigno aumenta il rischio di sviluppare bradicardia eccessiva (vedere la sezione "Peculiarità d'uso").

    Combinazioni controindicate

    L'uso concomitante di ivabradina e forti inibitori del CYP3A4 come antimicotici azolici (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina orale, josamicina, telitromicina), inibitori della proteasi dell'HIV è controindicato (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone (vedere paragrafo "Controindicazioni"). Tali forti inibitori del CYP3A4 come il ketoconazolo (200 mg/die) e la josamicina (1 g 2 volte al giorno) aumentano la concentrazione plasmatica media di ivabradina di 7-8 volte.

    Moderati inibitori del CYP3A4

    La combinazione di ivabradina con farmaci che riducono la frequenza cardiaca, come diltiazem e verapamil, porta ad un aumento della concentrazione di ivabradina (2-3 volte in termini di AUC) e ad un'ulteriore diminuzione della frequenza cardiaca di 5 bpm. L'uso simultaneo di ivabradina e di questi farmaci è controindicato (vedi "Controindicazioni").

    Combinazioni non consigliate

    Succo di pompelmo

    L'assunzione simultanea di succo di pompelmo e ivabradina raddoppia la concentrazione di quest'ultima nel plasma sanguigno. Pertanto, il succo di pompelmo dovrebbe essere evitato.

    Combinazioni che richiedono cautela durante l'utilizzo

    Altri inibitori moderati del CYP3A4 (es. fluconazolo)

    La co-somministrazione con ivabradina può essere iniziata alla dose di 2,5 mg due volte al giorno se la frequenza cardiaca a riposo è > 70 bpm. È necessario monitorare la frequenza cardiaca.

    Stimolanti del CYP3A4: rifampicina, barbiturici, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

    L'uso simultaneo di questi farmaci con ivabradina può portare ad una diminuzione della concentrazione di quest'ultimo e ad una diminuzione della sua efficacia, con conseguente necessità di aggiustare la dose di ivabradina. Allo stesso tempo nom uso di ivabradina alla dose di 10 mg 2 volte al giorno e erba di San Giovanni, la concentrazione di ivabradina è ridotta di 2 volte. Pertanto, l'erba di San Giovanni deve essere evitata durante il trattamento con ivabradina.

    Altre combinazioni

    È stato riportato che non vi è stato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica dell'ivabradina di farmaci quali: inibitori della pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo), sildenafil, inibitori della HMG-CoA reduttasi (simvastatina), calcio-antagonisti diidropiridinici (amlodipina, lacidipina ), digossina e warfarin. L'ivabradina non ha dimostrato di avere un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di simvastatina, amlodipina, lacidipina, sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica di digossina e warfarin, o sulla farmacodinamica dell'aspirina.

    La possibilità di utilizzare ivabradina con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, antagonisti dell'angiotensina II, bloccanti β-adrenergici, diuretici, antagonisti dell'aldosterone, nitrati a breve e lunga durata d'azione, inibitori della HMG-CoA reduttasi, fibrati, inibitori della pompa protonica, agenti antidiabetici orali, l'aspirina e altri anticoagulanti è stata confermata.

    Caratteristiche dell'applicazione

    Precauzioni speciali

    Effetto benefico insufficiente sugli esiti clinici in pazienti con angina stabile cronica sintomatica

    L'ivabradina è indicata solo per il trattamento sintomatico dell'angina pectoris cronica stabile. poiché non è stato dimostrato che il trattamento con ivabradina riduca il rischio di sviluppare complicanze cardiovascolari (come infarto miocardico o morte a seguito di complicanze cardiovascolari) (vedere paragrafo "Farmacodinamica").

    Misurazione della frequenza cardiaca

    Data la possibilità di fluttuazioni significative della frequenza cardiaca, la frequenza cardiaca a riposo deve essere determinata prima di iniziare il trattamento e, se è necessario titolare la dose di ivabradina, devono essere effettuate misurazioni seriali della frequenza cardiaca, ECG o monitoraggio ambulatoriale 24 ore su 24 essere eseguito. Questo vale anche per i pazienti con bassa frequenza cardiaca, soprattutto se la frequenza cardiaca scende a < Procoralan acquistare 50 battiti/min, o dopo una riduzione della dose (vedere paragrafo “Modalità di somministrazione e dosi”).

    Aritmie

    L'ivabradina non è prescritta per la prevenzione e il trattamento delle aritmie. Se durante la terapia con ivabradina il paziente sviluppa una tachiaritmia (ventricolare o sopraventricolare), l'assunzione di ivabradina non è più appropriata. Ecco perché l'ivabradina non è raccomandata per i pazienti con fibrillazione atriale e altri tipi di aritmie che influenzano la funzione del nodo del seno.

    Nei pazienti che assumono ivabradina, il rischio di sviluppare fibrillazione atriale è aumentato (vedere paragrafo "Reazioni avverse"). La fibrillazione atriale si verifica più frequentemente nei pazienti che assumono in concomitanza amiodarone o forti farmaci antiaritmici di classe I. Durante il trattamento con ivabradina, si raccomanda un monitoraggio clinico regolare delle condizioni dei pazienti in modo tempestivo diagnosi dello sviluppo di fibrillazione atriale (parossistica o persistente) con un ECG, se clinicamente giustificato (peggioramento dei sintomi dell'angina, palpitazioni, polso irregolare). I pazienti devono essere avvertiti dei sintomi della fibrillazione atriale e della necessità di informare il medico se si verificano. Se si verifica fibrillazione atriale durante il trattamento, l'opportunità di continuare la terapia con ivabradina deve essere attentamente valutata, tenendo conto del rapporto beneficio/rischio.

    I pazienti con CHF, disturbi della conduzione intraventricolare (blocco di branca sinistro, blocco di branca destro) e desincronizzazione ventricolare devono essere attentamente monitorati.

    Pazienti con blocco AV di 2° grado

    In questi pazienti, l'ivabradina non è raccomandata.

    L'ivabradina non deve essere somministrata a pazienti la cui frequenza cardiaca a riposo è < 70 battiti/min prima del trattamento (vedere la sezione Controindicazioni). Se, durante la terapia, la frequenza cardiaca a riposo scende a < 50 battiti/min o il paziente sviluppa sintomi di bradicardia (vertigini, debolezza, ipotensione arteriosa), la dose deve essere gradualmente ridotta o il farmaco deve essere interrotto se la frequenza cardiaca rimane < 50 battiti / min o sintomi di bradicardia continuano (vedere la sezione "Metodo di applicazione e dose").

    Combinazione con bloccanti dei canali del calcio

    L'uso di ivabradina insieme a bloccanti dei canali del calcio che riducono la frequenza cardiaca, come verapamil o diltiazem, è controindicato ano (vedere sezioni "Controindicazioni" e "Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni"). Non sono stati segnalati i pericoli dell'uso di ivabradina con nitrati a breve e lunga durata d'azione, bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici (amlodipina). L'ulteriore efficacia dell'ivabradina in combinazione con i calcio-antagonisti diidropiridinici non è stata studiata (vedere la sezione Farmacodinamica).

    Insufficienza cardiaca cronica

    Al momento di decidere se iniziare la terapia con ivabradina nello scompenso cardiaco, devono essere valutate le condizioni del paziente. Il trattamento è possibile solo se l'insufficienza cardiaca è stabile. Pazienti con classe funzionale CHF IV (secondo la classificazione NYHA) l'ivabradina deve essere usata con cautela a causa della quantità limitata di dati su questo gruppo di pazienti.

    Ictus

    L'ivabradina non è raccomandata per i pazienti immediatamente dopo un ictus, poiché non sono stati condotti studi che coinvolgono un tale gruppo di pazienti.

    Impatto sugli organi della vista

    Esistono prove che l'ivabradina influisce sulla funzione della retina. Non ci sono prove di un effetto tossico dell'uso a lungo termine di ivabradina sulla retina (vedere la sezione Farmacodinamica). In caso di qualsiasi danno visivo imprevisto, il trattamento deve essere interrotto. L'ivabradina deve essere usata con cautela nei pazienti con retinite pigmentosa.

    Precauzioni per l'uso

    P pazienti con ipotensione arteriosa

    A causa della mancanza di dati sufficienti sull'uso di ivabradina in pazienti con ipotensione arteriosa da lieve a moderata, tali pazienti devono essere usati con cautela. L'ivabradina è controindicata nei pazienti con ipotensione arteriosa grave (pressione arteriosa < 90/50 mm Hg) (vedere paragrafo "Controindicazioni").

    Fibrillazione atriale - aritmia cardiaca

    Non vi è evidenza di un rischio di bradicardia grave durante il ripristino del ritmo sinusale durante la cardioversione farmacologica nei pazienti trattati con ivabradina. Tuttavia, a causa della mancanza di dati sufficienti, la cardioversione DC (che non è urgente) è raccomandata non prima di 24 ore dopo l'ultima dose di ivabradina.

    Pazienti con intervallo QT lungo congenito o che assumono farmaci che prolungano l'intervallo QT

    Tali pazienti devono evitare l'uso di ivabradina (vedere la sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione"). Se necessario, si raccomanda la nomina di ivabradina nei pazienti di cui sopra attento monitoraggio cardiaco. La diminuzione della frequenza cardiaca a seguito dell'uso di ivabradina può aumentare il prolungamento dell'intervallo QT, che è associato all'insorgenza di gravi aritmie, in particolare tachicardia ventricolare parossistica del tipo "piroetta".

    Pazienti con ipertensione arteriosa che richiedono cambiamenti nel cheniya

    I pazienti trattati con ivabradina hanno manifestato più episodi di pressione sanguigna elevata (7,1%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (6,1%). Questi episodi si sono verificati con maggiore probabilità poco dopo i cambiamenti nel trattamento dell'ipertensione, sono stati transitori e non hanno influenzato l'effetto terapeutico dell'ivabradina. In caso di introduzione di cambiamenti nella terapia di pazienti con CHF durante l'uso di ivabradina, la pressione arteriosa deve essere monitorata a intervalli regolari (vedere la sezione "Reazioni avverse").

    Eccipienti. La composizione del farmaco include il lattosio, quindi i pazienti con intolleranza congenita al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio e galattosio, deficit di Lapp lattasi non dovrebbero usarlo.

    Utilizzare durante la gravidanza o l'allattamento

    Donne in età riproduttiva

    Durante il trattamento, le donne in età riproduttiva devono utilizzare adeguate misure contraccettive.

    Gravidanza

    Non ci sono o sono limitati dati sull'uso di ivabradina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato gli effetti tossici dell'ivabradina sulla riproduzione, nonché la presenza di effetti embriotossici e teratogeni. Il rischio potenziale per l'uomo non è noto. Pertanto, l'uso di ivabradina durante la gravidanza è controindicato (vedere "Controindicazioni").

    Allattamento

    Studi sugli animali hanno dimostrato che l'ivabradina passa nel latte materno. Pertanto, l'applicazione e La vabradina è controindicata durante l'allattamento.

    Le donne che necessitano di trattamento con ivabradina devono interrompere l'allattamento al seno e scegliere un altro modo per nutrire il proprio bambino.

    Fertilità

    Negli studi sugli animali non è stato riscontrato l'effetto dell'ivabradina sulla fertilità di maschi e femmine.

    La capacità di influenzare la velocità di reazione quando si guidano veicoli o si azionano altri meccanismi

    L'ivabradina non influisce sulla capacità di guidare veicoli e lavorare con i meccanismi. Tuttavia, ci sono state segnalazioni di ridotta capacità di guida a causa di sintomi visivi. L'uso di ivabradina può causare fenomeni visivi temporanei, prevalentemente sotto forma di fosfeni, che di solito compaiono a seguito di un improvviso cambiamento dell'intensità della luce. Questo deve essere preso in considerazione quando si guida un'auto, soprattutto di notte, e quando si lavora con altri meccanismi.

    Dosaggio e somministrazione

    Il farmaco Bravadin® è prescritto per gli adulti.

    Le compresse vengono assunte per via orale 2 volte al giorno: al mattino e alla sera durante i pasti (vedere la sezione "Farmacocinetica").

    La targa della medicina Bravadin® 5 mg può esser divisa in parti uguali.

    La compressa di Bravadin® 7,5 mg non può essere divisa.

    Trattamento sintomatico dell'angina cronica stabile

    La decisione di iniziare il trattamento o la titolazione della dose è raccomandata quando è disponibile un monitoraggio periodico della frequenza cardiaca, dell'ECG o delle 24 ore. osservazione ambulatoriale.

    Per i pazienti di età inferiore ai 75 anni, la dose iniziale di ivabradina non deve superare i 5 mg 2 volte al giorno. Se i pazienti trattati con ivabradina 2,5 mg o 5 mg due volte al giorno continuano ad avere sintomi di angina stabile dopo 3-4 settimane di trattamento, la dose può essere aumentata alla dose successiva se la dose iniziale è ben tollerata e se la frequenza cardiaca a riposo rimane a livello > 60 bpm. La dose di mantenimento non deve superare i 7,5 mg 2 volte al giorno.

    Se non vi è alcun miglioramento dei sintomi dell'angina entro 3 mesi dall'inizio del trattamento, l'ivabradina deve essere interrotta.

    Inoltre, deve essere presa in considerazione la possibilità di continuare la terapia se vi è scarsa risposta al trattamento sintomatico e non vi è alcuna riduzione clinicamente significativa della frequenza cardiaca a riposo entro 3 mesi dal trattamento.

    Se durante il trattamento la frequenza cardiaca diminuisce < 50 battiti/min a riposo o il paziente sviluppa sintomi di bradicardia (vertigini, debolezza, ipotensione arteriosa), la dose deve essere ridotta gradualmente, compresa la possibilità di utilizzare una dose bassa di 2,5 mg 2 volte al giorno (1/2 targhe della medicina Bravadin® 5 mg 2 volte al giorno). Dopo aver ridotto la dose, è necessario monitorare la frequenza cardiaca (vedere la sezione "Peculiarità d'uso"). Il farmaco deve essere interrotto se la frequenza cardiaca rimane < 50 battiti/min o se i sintomi di bradicardia persistono nonostante la riduzione della dose.

    Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica

    Il trattamento deve essere iniziato solo nei pazienti con scompenso cardiaco stabile come indicato da un medico esperto nel trattamento della CHF.

    La dose iniziale raccomandata di ivabradina è di 5 mg due volte al giorno. Dopo un ciclo di trattamento di 2 settimane, la dose può essere aumentata a 7,5 mg 2 volte al giorno se, durante il trattamento con ivabradina, la frequenza cardiaca rimane > 60 battiti/min a riposo; oppure la dose deve essere ridotta a 2,5 mg due volte al giorno (½ compressa di Bravadin® 5 mg due volte al giorno) se la frequenza cardiaca rimane < 50 bpm a riposo o se il paziente sviluppa sintomi di bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione arteriosa). Se la frequenza cardiaca è compresa tra 50 e 60 bpm, la dose di ivabradina 5 mg 2 volte al giorno rimane invariata.

    Se la frequenza cardiaca a riposo scende < 50 battiti/min durante il trattamento o il paziente sviluppa sintomi di bradicardia, la dose deve essere gradualmente ridotta alla dose immediatamente inferiore quando si usa ivabradina 7,5 o 5 mg due volte al giorno. Se la frequenza cardiaca è persistentemente > 60 bpm a riposo, i pazienti che assumono ivabradina 2,5 o 5 mg due volte al giorno devono aumentare gradualmente la dose fino alla successiva dose più alta.

    L'uso del farmaco deve essere interrotto se durante il trattamento la frequenza cardiaca rimane < 50 battiti/min o i sintomi della bradicardia persistono (vedere la sezione "Peculiarità d'uso").

    Gruppi di pazienti speciali

    Pazienti anziani

    Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, il trattamento inizia con una dose iniziale più bassa (2,5 mg 2 volte al giorno, cioè ½ compressa del farmaco Bravadin® 5 mg 2 volte al giorno). Se è necessaria un'ulteriore riduzione della frequenza cardiaca, la dose può essere aumentata gradualmente.

    Pazienti con insufficienza renale

    I pazienti con clearance della creatinina> 15 ml / min non richiedono un aggiustamento della dose (vedere la sezione "Farmacocinetica"). A causa della mancanza di dati sufficienti nei pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min, l'ivabradina deve essere somministrata con cautela.

    Pazienti con insufficienza epatica

    I pazienti con insufficienza epatica lieve non richiedono un aggiustamento della dose. Con cautela, l'ivabradina viene prescritta a pazienti con insufficienza epatica moderata. L'ivabradina è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave a causa della mancanza di studi che coinvolgono Procoralan Italia questo gruppo di pazienti e anche a causa della possibilità di un aumento significativo della concentrazione del farmaco nel sangue (vedere sezioni "Farmacocinetica" e "Controindicazioni" ).

    Figli

    La sicurezza e l'efficacia dell'ivabradina nei bambini (<18 anni) non sono state stabilite.

    Overdose

    Un sovradosaggio di ivabradina può portare a bradicardia grave e prolungata (vedere paragrafo "Reazioni avverse"). Le forme gravi di bradicardia richiedono un trattamento sintomatico in istituti specializzati. In caso di bradicardia con violazione dei parametri emodinamici, si raccomanda l'uso di β-c per via endovenosa. stimolanti come isoprenalina. In casi estremamente gravi, può essere preso in considerazione l'uso temporaneo di un pacemaker.

    Reazioni avverse

    Le reazioni avverse più comuni dell'ivabradina - fenomeni visivi (fosfeni) e bradicardia - sono dose-dipendenti e dovute al suo meccanismo d'azione farmacologico.

    Durante il trattamento possono manifestarsi le seguenti reazioni avverse, distribuite in base alla frequenza come segue: molto spesso (≥ 1/10) spesso (≥ 1/100, < 1/10); raramente (≥ 1/1000, < 1/100) raramente (≥ 1/10000, < 1/1000); molto compra Procoralan raramente (<1/10000); sconosciuto (non può essere determinato dalle informazioni disponibili).

    Dal sistema sanguigno e linfatico. Non comune: eosinofilia.

    Dal lato del metabolismo, metabolismo. Raramente: un aumento del livello di acido urico nel plasma sanguigno.

    disordini neurologici. Spesso: mal di testa, di solito durante il primo mese di trattamento; capogiri, probabilmente associati a bradicardia. Non comune*: sincope, probabilmente associata a bradicardia.

    Dagli organi della vista. Molto comune: fenomeni visivi (fosfene). Spesso: visione offuscata. Non comune*: diplopia, visione offuscata.

    Dagli organi uditivi e dall'apparato vestibolare. Non comune: vertigini.

    Disturbi cardiaci. Spesso: bradicardia blocco AV di primo grado (sull'ECG - prolungamento dell'intervallo PQ); fibrille extrasistoliche ventricolari zione degli atri. Raramente: palpitazione, sopraventricolare ekstrasistola. Molto raro: blocco AV di II e III grado; sindrome del seno malato.

    Dal lato delle navi. Spesso: pressione sanguigna incontrollata. Non comune*: ipotensione, probabilmente associata a bradicardia.

    Dal sistema respiratorio, organi del torace e mediastino. Non comune: mancanza di respiro.

    Dal tratto gastrointestinale. Non comune: nausea, costipazione, diarrea, dolore addominale*.

    Dalla pelle e dal tessuto sottocutaneo. Non comune*: angioedema; eruzione cutanea. Raro*: eritema, prurito, orticaria.

    Dal sistema muscolo-scheletrico e dal tessuto connettivo. Non comune: spasmi muscolari.

    Disturbi generali. Non comune*: astenia, probabilmente associata a bradicardia; affaticamento, probabilmente correlato alla bradicardia. Rari*: malessere, probabilmente correlato a bradicardia.

    Studia. Non comune: aumento della creatinina plasmatica; prolungamento dell'intervallo QT sull'ECG.

    *Frequenza delle manifestazioni di reazioni avverse identificate attraverso segnalazioni spontanee, calcolate da studi clinici.

    Descrizione di alcune reazioni avverse.

    Fenomeni visivi (fosfeni) sono stati osservati nel 14,5% dei pazienti sotto forma di un temporaneo aumento della luminosità in un'area limitata del campo visivo. Di solito sono causati da un improvviso cambiamento nell'intensità della luce. I fosfeni sono anche descritti come alone, deco posizione dell'immagine (effetti stroboscopici e caleidoscopici), flash di colori brillanti o immagini multiple (persistenza retinica). I fosfeni si verificano prevalentemente durante i primi due mesi di trattamento e possono ripresentarsi successivamente. È stata segnalata per lo più un'intensità da lieve a moderata di fosfene. Tutti i fosfeni sono scomparsi durante il trattamento o dopo la sua conclusione, la maggioranza (77,5%) - durante la terapia. Meno dell'1% dei pazienti ha richiesto cambiamenti nelle normali attività o la sospensione del trattamento a causa della presenza di fosfene.

    La bradicardia è stata osservata nel 3,3% dei pazienti, specialmente durante i primi 2-3 mesi dall'inizio del trattamento. Bradicardia grave con frequenza cardiaca ≤ 40 battiti/min è stata osservata nello 0,5% dei pazienti.

    La fibrillazione atriale è stata osservata nel 5,3% dei pazienti trattati con ivabradina rispetto al 3,8% dei pazienti nel gruppo placebo.

    Segnalazione di sospette reazioni avverse.

    La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo la registrazione del farmaco è importante. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto tra benefici e rischi associati all'uso del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa utilizzando il sistema nazionale di segnalazione.

    Da consumarsi preferibilmente entro

    3 anni.

    Condizioni di archiviazione

    Il medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

    Tenere fuori dalla portata posto per bambini.

    Pacchetto

    14 compresse in un blister, 2 o 4 o 6 blister in una scatola.

    Categoria vacanza

    Su prescrizione medica.

    Produttore

    KRKA, dd, Novo mesto, Slovenia.

    Ubicazione del produttore e indirizzo della sede di attività

    Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.