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LEFLUTAB

Composto

principio attivo: leflunomide;

1 compressa rivestita contiene 10 mg o 20 mg di leflunomide;

eccipienti: lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, acido tartarico, sodio lauril solfato, magnesio stearato, alcol polivinilico, biossido di titanio (E 171), talco, lecitina, gomma di xantano.

Forma di dosaggio

Compresse rivestite.

Proprietà fisiche e chimiche di base:

Leflutab 10 mg: compresse rivestite con film bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse th;

Leflutab 20 mg: compresse rivestite con film bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse con una tacca su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico

Agenti immunosoppressori selettivi.

Codice ATC L04A A13.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica.

La leflunomide è un farmaco di base per il trattamento dell'artrite reumatoide, che ha proprietà antiproliferative. La leflunomide si è dimostrata efficace nei modelli di artrite e altre malattie autoimmuni e nei trapianti, soprattutto se somministrata durante la fase di sensibilizzazione. Presenta proprietà immunomodulatorie/immunosoppressive, agisce come agente antiproliferativo e presenta proprietà antinfiammatorie. La leflunomide mostra il miglior effetto protettivo nei modelli di malattie autoimmuni se utilizzata nella fase iniziale della malattia. In vivo, viene rapidamente e quasi completamente metabolizzato in A771726, che mostra attività in vitro e si ritiene sia responsabile dell'effetto terapeutico.

A771726, il metabolita attivo della leflunomide, inibisce l'enzima deidroorotato deidrogenasi nell'uomo e mostra attività antiproliferativa.

Farmacocinetica.

La leflunomide viene rapidamente convertita nel metabolita attivo A771726 durante il metabolismo di primo passaggio (apertura dell'anello) nella parete intestinale e nel fegato. Negli studi con la somministrazione di leflunomide 14C marcato, tre sani Nei volontari, la leflunomide immodificata non è stata rilevata nel plasma, nelle urine o nelle feci. In altri studi, la leflunomide immodificata è stata talvolta rilevata nel plasma a basse concentrazioni (ng/mL). L'unico metabolita marcato che è stato mostrato nel plasma era A771726. Questo metabolita è quasi interamente responsabile dell'attività di Leflutab in vivo .

I dati sull'escrezione provenienti da studi che utilizzano leflunomide marcata con 14C indicano che viene assorbito meno dell'82-95% del farmaco. Il periodo di raggiungimento della massima concentrazione di A771726 nel plasma è abbastanza variabile; i livelli plasmatici di picco possono essere raggiunti entro 1-24 ore dopo una singola dose del farmaco. La leflunomide può essere assunta con il cibo, poiché l'entità dell'assorbimento è paragonabile se assunta a stomaco vuoto e dopo un pasto. A causa della lunga emivita di A771726 (circa 2 settimane) negli studi clinici, è stata utilizzata una dose di saturazione di 100 mg per A771726 entro 3 giorni per garantire una rapida fase di plateau per A771726. È stato riscontrato che la durata del periodo di raggiungimento della fase di plateau per la concentrazione del farmaco nel plasma senza l'uso di una dose di saturazione può essere di circa 2 mesi. In studi con dosi multiple in pazienti con artrite reumatoide, i parametri farmacocinetici di A771726 erano lineari per qualsiasi dose compresa tra 5 e 25 mg. Durante questi studi, l'effetto clinico era strettamente correlato alla fine somministrazione di A771726 nel plasma e una dose giornaliera di leflunomide. Con una dose di 20 mg/die, la concentrazione plasmatica media di A771726 nella fase di plateau è di 35 μg/ml. Nella Arava Italia fase di plateau, i livelli plasmatici accumulati sono circa da 33 a 35 volte superiori rispetto a una singola dose.

Nel plasma umano, A771726 è ampiamente legato a una proteina (albumina). La frazione non legata A771726 è di circa lo 0,62%. Il legame di A771726 è lineare nell'intero intervallo di concentrazioni terapeutiche. È stato dimostrato un legame alquanto ridotto e più variabile di A771726 nel plasma di pazienti con artrite reumatoide o insufficienza renale cronica. L'ampio legame proteico di A771726 può sostituire altri farmaci altamente legati alle proteine. Studi in vitro sull'interazione del legame con le proteine plasmatiche utilizzando warfarin a concentrazioni clinicamente rilevanti non hanno rivelato tale interazione. Studi simili hanno dimostrato che ibuprofene e diclofenac non sostituiscono A771726, sebbene come frazione libera A771726 aumenti di 2-3 volte in presenza di tolbutamide. A771726 ha sostituito ibuprofene, diclofenac e tolbutamide, ma il livello delle frazioni libere di questi farmaci è aumentato solo del 10-50%. Non ci sono prove del significato clinico di questi effetti. Coerentemente con l'ampio legame proteico di A771726, il suo volume apparente di distribuzione è basso (circa 11 L). Prevalentemente assorbito non registrato dagli eritrociti.

La leflunomide viene metabolizzata in metaboliti primari (A771726) e in un gran numero di metaboliti minori, incluso il TFMA (4-trifluorometilanilina). La biotrasformazione metabolica della leflunomide in A771726 e il successivo metabolismo di A771726 non sono controllati da un singolo enzima e si verificano nelle frazioni cellulari microsomiali e citosoliche. Studi di interazione con cimetidina (un inibitore non specifico del citocromo P450) e rifampicina (un induttore non specifico del citocromo P450) mostrano che gli enzimi CYP in vivo sono solo marginalmente coinvolti nel metabolismo della leflunomide.

L'eliminazione di A771726 è lenta e ha una clearance netta di circa 31 ml/ora. L'emivita di eliminazione nei pazienti è di circa 2 settimane. A seguito di una dose marcata di leflunomide, il marcatore radioattivo è stato escreto ugualmente nelle feci, probabilmente attraverso l'escrezione biliare, e nelle urine. A771726 è stato trovato nelle urine e nelle feci 36 giorni dopo una singola somministrazione del farmaco. I principali metaboliti urinari erano glucuronidi, derivati della leflunomide (principalmente nei campioni da 0 a 24 ore) e derivato dell'acido ossanilico A771726. Il componente principale presente nelle feci è A771726. La somministrazione orale di sospensione di carbone attivo o colestiramina ai pazienti accelera e aumenta significativamente l'eliminazione di A771726 e ne riduce la concentrazione plasmatica. Si ritiene che un tale effetto t si ottiene attraverso il meccanismo della dialisi gastrointestinale e/o dell'interruzione dell'utilizzo nell'intestino tenue e nel fegato.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

  • Trattamento con un agente antireumatico modificante la malattia (DMARD) nella fase attiva dell'artrite reumatoide negli adulti.
  • Forma attiva di artrite psoriasica.

Il trattamento recente o concomitante con DMARD epatotossici o ematotossici (p. es., metotrexato) aumenta il rischio di reazioni avverse gravi. Pertanto, la decisione di iniziare il trattamento con leflunomide deve essere valutata attentamente, tenendo conto del rapporto beneficio/rischio.

Inoltre, il passaggio da leflunomide a un altro DMARD senza ulteriore procedura di sospensione (vedere la sezione "Peculiarità d'uso") aumenta anche il rischio di gravi reazioni avverse anche dopo molto tempo dopo tale transizione.

Controindicazioni

  • Ipersensibilità al principio attivo (soprattutto in presenza di una storia di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme), al principale metabolita attivo teriflunomide o ad uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco.
  • Ipersensibilità alle arachidi, alla soia.
  • Funzionalità epatica compromessa.
  • Gravi stati di immunodeficienza (incluso AIDS).
  • Grave disfunzione del midollo osseo, grave anemia, leucopenia, neutropenia o trombosi itopenia dovuta ad altre cause (ad eccezione dell'artrite reumatoide o psoriasica).
  • infezioni gravi.
  • Compromissione renale da moderata a grave dovuta a insufficiente esperienza con leflunomide in questo gruppo di pazienti.
  • Grave ipoproteinemia, inclusa la sindrome nefrosica.
  • Il farmaco è controindicato nelle donne in gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con leflunomide e dopo il trattamento fino a quando il livello plasmatico del metabolita attivo è superiore a 0,02 mg/l.
  • È necessario escludere la gravidanza prima di iniziare il trattamento con leflunomide.
  • periodo di allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

I dati dati d'interazione con altri farmaci sono tipici solo per pazienti adulti.

Un aumento degli effetti collaterali può essere osservato in caso di uso recente o concomitante di farmaci epatotossici o ematotossici, nonché quando i farmaci vengono utilizzati dopo il trattamento con leflunomide senza tener conto del periodo necessario per la completa eliminazione del farmaco dall'organismo. Pertanto, nella fase iniziale dopo il trasferimento, si raccomanda un attento monitoraggio del livello degli enzimi epatici e dei parametri ematologici.

Metotrexato.

In un piccolo studio (n = 30) con uso concomitante di leflunomide (in una dose da 10 a 20 mg al giorno) con metotrexato (a una dose da 10 a 25 mg a settimana), è stato osservato un aumento degli enzimi epatici di 2-3 volte in 5 pazienti su 30. Livelli enzimatici elevati sono tornati alla normalità in 2 partecipanti con l'uso continuato di entrambi gli agenti e in 3 dopo l'interruzione della leflunomide. In altri 5 pazienti è stato osservato un aumento di oltre 3 volte. In tutto è tornata anche alla normalità: 2 pazienti hanno continuato ad assumere entrambi i farmaci e 3 hanno interrotto l'assunzione di leflunomide.

Nei pazienti con artrite reumatoide, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra leflunomide (da 10 a 20 mg al giorno) e metotrexato (da 10 a 25 mg a settimana).

Vaccinazione.

Non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza della vaccinazione durante il trattamento con leflunomide. Nonostante ciò, la vaccinazione con vaccini attenuati è sconsigliata. Quando si pianifica la vaccinazione con un vaccino vivo attenuato dopo l'interruzione del trattamento con Leflutab, si deve tenere conto del fatto che l'emivita della leflunomide è piuttosto lunga.

Warfarin e altri anticoagulanti cumarinici.

Ci sono stati casi di aumento del tempo di protrombina durante l'assunzione di leflunomide con warfarin. In uno studio clinico è stata osservata un'interazione farmacocinetica con warfarin con A771726. Pertanto, quando assunto in concomitanza con warfarin o altri anticoagulanti cumarinici, si raccomanda un attento monitoraggio e monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (MHO).

FANS/corticosteroidi.

Se il paziente sta già assumendo farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o corticosteroidi, il loro uso può essere esteso dopo l'inizio della terapia con leflunomide.

Effetto di altri medicinali su leflunomide

Colestiramina o polvere di carbone attivo.

Ai pazienti trattati con leflunomide non deve essere somministrata colestiramina o polvere di carbone attivo poiché ciò comporta una diminuzione rapida e significativa delle concentrazioni plasmatiche di A771726 Arava prezzo (il metabolita attivo della leflunomide). Si ritiene che il meccanismo di questo processo sia l'interruzione dell'utilizzo nell'intestino tenue e nel fegato e/o la dialisi gastrointestinale A771726.

Inibitori e induttori del citocromo P450.

Alcuni studi in vitro su microsomi epatici umani suggeriscono che il citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 è coinvolto nel metabolismo della leflunomide.

Gli studi di interazione con cimetidina (un inibitore non specifico del citocromo P450) in vivo non hanno rivelato un'interazione significativa.

In seguito alla somministrazione concomitante di una dose singola di leflunomide a pazienti che ricevevano dosi multiple di rifampicina (un induttore non specifico del citocromo P450), i livelli di picco di A771726 sono aumentati di circa il 40%, mentre il valore di AUC non è cambiato in modo significativo. Il meccanismo di questo effetto non è chiaro.

Effetto della leflunomide su altri medicinali

Contraccettivi orali.

Nello studio, dentro in cui leflunomide è stata somministrata a volontarie sane insieme a contraccettivi orali trifasici contenenti 30 μg di etinilestradiolo, non è stata riscontrata alcuna diminuzione dell'effetto contraccettivo delle compresse e la farmacocinetica di A771726 rientrava completamente nell'intervallo prescritto. L'interazione farmacocinetica con i contraccettivi orali è stata osservata nell'esempio di A771726.

Sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica e farmacodinamica con A771726 (il principale metabolita attivo della leflunomide). Poiché tali interazioni farmacologiche non possono essere escluse durante l'assunzione di leflunomide alle dosi raccomandate, quando si utilizza leflunomide devono essere prese in considerazione le seguenti conclusioni e raccomandazioni della ricerca.

Effetto sulla repaglinide (substrato del CYP2C8).

C'è stato un aumento dellaCmax media e dell'AUC della repaglinide (rispettivamente 1,7 e 2,4 volte) dopo dosi ripetute di A771726. Pertanto, si può presumere che A771726 sia un inibitore del CYP2C8 in vivo . Si raccomanda di monitorare la condizione dei pazienti che assumono farmaci metabolizzati dal CYP2C8, in particolare repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosiglitazone, poiché possono avere un effetto più pronunciato.

Effetto sulla caffeina (substrato CYP1A2).

Dosi ripetute di A771726 hanno ridottola Cmax media e l'AUC della caffeina (substrato del CYP1A2) rispettivamente del 18% e del 55%. Quindi A 771726 può essere un debole induttore del CYP1A2 in vivo. Pertanto, i farmaci metabolizzati dal CYP1A2 (come duloxetina, alosetron, teofillina e tizanidina) devono essere usati con cautela poiché la loro efficacia può essere ridotta.

Effetto del polipeptide 3 di trasporto di anioni organici (OATP 3) sui substrati.

Cefaclor ha mostrato un aumento dellaCmax e dell'AUC medie (1,43-1,54 volte, rispettivamente) dopo dosi ripetute di A771726. Pertanto, si può presumere che A771726 sia un inibitore di OATP 3 in vivo . Pertanto, se usato contemporaneamente a substrati OATP 3 come cefaclor, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato, zidovudina, si raccomanda cautela.

Influenza sui substrati della proteina di resistenza del cancro al seno BCRP e/o del polipeptide di trasporto degli anioni organici B1 e B3 (OATP P1B1/B3).

C'è stato un aumento dellaCmax media e dell'AUC di rosuvastatina (2,65-2,51 volte, rispettivamente) dopo dosi ripetute di A771726. Tuttavia, non vi è stato alcun chiaro effetto di un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina sull'attività dell'HMG-CoA reduttasi. Se assunto contemporaneamente, la dose giornaliera di rosuvastatina non deve superare i 10 mg. Se vengono utilizzati altri substrati della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) (p. es., metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) e Anche i substrati OATP, in particolare gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (come simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinide, repaglinide, rifampicina) devono essere cauti. Si raccomanda un monitoraggio regolare dei pazienti al fine di rilevare tempestivamente i sintomi di un'eccessiva esposizione a questi farmaci e, se necessario, ridurre la dose di questi farmaci.

Effetto sui contraccettivi orali (0,03 mg di etinilestradiolo e 0,15 mg di levonorgestrel).

C'è stato un aumento dellaCmax media e dell'AUC0-24 di etinilestradiolo (1,58 e 1,54 volte, rispettivamente) e levonorgestrel (1,33 e 1,41 volte, rispettivamente) dopo dosi ripetute di A771726. Sebbene non si ritenga che questa interazione influisca negativamente sull'efficacia dei contraccettivi, deve essere considerato il tipo di contraccettivo orale.

Effetto sul warfarin.

Dosi ripetute di A771726 non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di S-warfarin, indicando che A771726 non è un inibitore o un induttore del CYP2C9. Tuttavia, è stata osservata una diminuzione del 25% dell'INR di picco quando A771726 è stato co-somministrato con warfarin rispetto al solo warfarin. Pertanto, quando assunto in concomitanza con warfarin, si raccomanda un attento monitoraggio e controllo dell'MHO.

Caratteristiche dell'applicazione.

Trattamento recente o concomitante con DMARD epatotossici o ematotossici (p. es., metotrex atom) può aumentare il rischio di sviluppare reazioni avverse gravi, pertanto, prima di iniziare il trattamento con leflunomide, è necessario considerare attentamente il rapporto beneficio/rischio.

Inoltre, il passaggio di un paziente da leflunomide a un altro DMARD senza un periodo di washout dopo il trattamento con leflunomide può anche aumentare il rischio di gravi reazioni avverse, anche molto tempo dopo il passaggio.

Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, tipicamente 1-4 settimane. Effetti indesiderati gravi (ad es. epatotossicità, ematotossicità o reazioni allergiche, come indicato di seguito) possono verificarsi anche dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide. Pertanto, se si osserva tale tossicità, o se esiste qualsiasi altro motivo che richieda una rapida eliminazione di A771726 dal corpo, deve essere eseguita una procedura di lavaggio. Se c'è una necessità clinica, la procedura di lavaggio può essere ripetuta.

Le procedure di sospensione e altre azioni consigliate in caso di gravidanza desiderata o non intenzionale sono fornite nella sezione Gravidanza.

Reazioni da un fegato.

Con il trattamento con leflunomide sono stati segnalati rari casi di grave danno epatico, inclusi casi fatali. La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 6 mesi di trattamento. Spesso c'era un trattamento simultaneo con altri farmaci epatotossici. Si ritiene opportuno vigilare sulla rigorosa osservanza raccomandazioni.

I livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (o glutamopiruvato transaminasi sierica (SGPT)) devono essere controllati prima di iniziare la leflunomide, durante i primi 6 mesi di trattamento e successivamente ogni 8 settimane, con la stessa regolarità di un esame emocromocitometrico completo (1 volta ogni 2 settimane ).

Con un aumento del livello di ALT (SHPT) di 2-3 volte il limite superiore della norma, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose a 10 mg e monitorata settimanalmente. Se continua un aumento di ALT (SGPT) superiore a 2 volte il limite superiore della norma, o se si verifica un aumento del livello di ALT superiore a 3 volte il limite superiore della norma, la leflunomide deve essere interrotta e la procedura di eliminazione deve essere interrotta. essere avviato.

Si raccomanda di continuare il monitoraggio degli enzimi epatici dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide fino al ritorno alla normalità dei livelli degli enzimi epatici.

A causa del possibile verificarsi di ulteriori effetti epatotossici, si raccomanda di evitare l'alcol durante il trattamento con leflunomide.

Poiché il metabolita attivo della leflunomide A771726 è altamente legato alle proteine ed escreto dal metabolismo epatico e dalla secrezione biliare, è previsto un aumento del livello plasmatico di A771726 nei pazienti con ipoproteinemia. Leflutab è controindicato nei pazienti con grave ipoproteinemia o compromissione epatica.

reazioni ematologiche.

Insieme al tuo controllo Prima del trattamento con leflunomide, nonché ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di trattamento e successivamente ogni 8 settimane, è necessario eseguire un esame emocromocitometrico completo dettagliato dei livelli di ALT (SGPT), compresa la determinazione della conta ematica dei leucociti e delle piastrine.

I pazienti con anemia, leucopenia e/o trombocitopenia preesistenti, così come i pazienti con ridotta funzionalità del midollo osseo o a rischio di sviluppare soppressione del midollo osseo, hanno una maggiore incidenza di disturbi ematologici. Se si verificano questi effetti, deve essere presa in considerazione una procedura di lavaggio per ridurre i livelli plasmatici di A771726.

In caso di gravi reazioni ematologiche, inclusa pancitopenia, l'uso di Leflutab e di qualsiasi altro trattamento mielosoppressivo concomitante deve essere interrotto e deve essere avviata la procedura per eliminare leflunomide.

Combinazione con altri trattamenti.

L'uso di leflunomide in concomitanza con farmaci antimalarici usati per trattare i reumatismi (p. es., clorchinoloni, idrossiclorochinoloni), preparati a base di oro somministrati per via orale o intramuscolare, D-penicilamina, azatioprina e altri farmaci immunosoppressori, inclusi gli inibitori dell'α-TNF, non è stato ancora studiato in studi randomizzati (con l'eccezione dell'uso con metotrexato). Il rischio associato alla terapia di associazione, in particolare al trattamento a lungo termine, non è noto. Perché questa terapia può portare a alla tossicità cumulativa o addirittura sinergica (p. es., epato- o ematotossicità), l'associazione con un altro DMARD (p. es., metotrexato) non è raccomandata.

L'uso simultaneo di leflunomide con teriflunomide non è raccomandato, poiché leflunomide è un derivato di teriflunomide.

Passaggio ad altri trattamenti.

Poiché la leflunomide rimane nel corpo per lungo tempo, il passaggio a un altro DMARD (p. es., metotrexato) senza una procedura di sospensione (vedi sotto) può aumentare la probabilità di ulteriori rischi (cioè interazione cinetica, effetti tossici) anche molto tempo dopo il passaggio.

Inoltre, il recente trattamento con farmaci epatotossici o ematotossici (p. es., metotrexato) può determinare un aumento degli effetti collaterali. Pertanto, la decisione di iniziare il trattamento con leflunomide deve essere valutata attentamente rispetto agli aspetti rischi/benefici e si raccomanda un attento monitoraggio nella fase iniziale dopo il passaggio.

Reazioni cutanee.

In caso di stomatite ulcerosa, l'uso di leflunomide deve essere interrotto.

In casi isolati, nei pazienti trattati con leflunomide sono state riportate sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni al farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche. Immediatamente dopo l'inizio delle reazioni della pelle e / o delle mucose che causano sospetto dello sviluppo di reazioni gravi, l'uso di Leflutab e qualsiasi altro trattamento che può causare tali reazioni dalla pelle, è necessario interrompere e iniziare immediatamente la procedura di lavaggio con leflunomide. In tali casi è necessario effettuare un lavaggio completo. Se si verificano queste reazioni cutanee, la somministrazione ripetuta di leflunomide è controindicata.

Psoriasi pustolosa o esacerbazione della psoriasi sono state riportate in pazienti trattati con leflunomide. La decisione di interrompere il trattamento viene presa tenendo conto della malattia e della storia clinica del paziente.

malattie infettive.

È noto che farmaci simili alla leflunomide nelle loro proprietà immunosoppressive possono rendere i pazienti più vulnerabili alle infezioni, comprese quelle causate da patogeni opportunisti. Il decorso delle infezioni può essere più grave, quindi hanno bisogno di un trattamento precoce e potente. Se si sviluppa una grave infezione incontrollata, il trattamento con leflunomide deve essere interrotto e deve essere avviata la procedura di washout come descritto sopra.

Sono stati segnalati casi isolati di leucoencefalopatia multifocale progressiva in pazienti che hanno ricevuto leflunomide insieme ad altri farmaci immunosoppressori.

Tutti i pazienti devono essere valutati per il rischio di sviluppare tubercolosi attiva o inattiva (latente) prima di iniziare il trattamento, in base ai requisiti locali. Ciò può includere l'assunzione di una storia medica, determinando se c'è a esposizione positiva a un agente patogeno della tubercolosi, screening appropriato, in particolare radiografie polmonari, test della tubercolina, test di rilascio dell'interferone-γ. I pazienti devono essere ricordati del rischio di falsi negativi nei test cutanei alla tubercolina, specialmente nei pazienti immunocompromessi o in condizioni critiche. I pazienti con una storia di tubercolosi devono essere attentamente monitorati a causa della possibilità di riattivazione dell'infezione.

Reazioni dal sistema respiratorio.

Con la terapia con leflunomide è stata segnalata malattia polmonare interstiziale, così come rari casi di ipertensione polmonare. Il rischio della malattia aumenta se il paziente ha una storia di processo polmonare interstiziale. Durante il trattamento, può verificarsi un'insorgenza acuta di malattia polmonare interstiziale con esito potenzialmente fatale. Sintomi polmonari come tosse e fiato corto possono essere motivo di interruzione della terapia e di ulteriori indagini appropriate.

Neuropatia periferica

Casi di neuropatia periferica sono stati segnalati in pazienti che assumevano leflunomide. La condizione della maggior parte dei pazienti è migliorata dopo l'interruzione del farmaco. Tuttavia, vi era un'ampia variabilità nella condizione dei pazienti alla fine, dall'assenza di neuropatia in alcuni pazienti alla presenza di sintomi persistenti in alcuni. L'età superiore a 60 anni, il trattamento concomitante con agenti neurotossici e il diabete possono aumentare il rischio di malattia periferica Neuropatia ceca. Se un paziente sviluppa neuropatia periferica durante l'assunzione di leflunomide, si deve prendere in considerazione l'interruzione del farmaco e l'esecuzione di una procedura di eliminazione.

Pressione arteriosa.

La pressione arteriosa deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con leflunomide e periodicamente durante il trattamento.

Colite.

Colite, inclusa colite microscopica, è stata segnalata in pazienti trattati con leflunomide. Procedure diagnostiche appropriate devono essere eseguite nei pazienti trattati con leflunomide che hanno diarrea cronica di origine sconosciuta.

Riproduzione (raccomandazioni per gli uomini).

I pazienti di sesso maschile devono essere consapevoli della possibilità di effetti tossici sul feto da parte loro, pertanto durante il trattamento con leflunomide deve essere fornita una contraccezione affidabile.

Non ci sono dati speciali sul rischio di effetti tossici sul feto negli uomini. Tuttavia, non sono stati eseguiti studi sugli animali volti a valutare questo rischio specifico. Per ridurre al minimo ogni possibile rischio, gli uomini che vogliono diventare genitori dovrebbero prendere in considerazione l'interruzione della leflunomide e la prescrizione di colestiramina 8 g 3 volte al giorno per 11 giorni o 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per 11 giorni.

In ogni caso, viene prima determinata la concentrazione di A771726 nel plasma sanguigno. Successivamente, la concentrazione di A771726 nel plasma sanguigno deve essere rideterminata dopo almeno 14 giorni. Esl ed entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l e, dopo un periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di tossicità fetale è molto basso.

Procedura di recesso.

Applicare colestiramina alla dose di 8 g 3 volte al giorno o 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno. La durata dell'eliminazione completa, di norma, è di 11 giorni. La durata può variare a seconda dei parametri clinici o di laboratorio.

Lattosio.

Leflutab contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattosio o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono usare questo medicinale.

Lecitina di soia.

Leflutab contiene lecitina di soia. I pazienti con ipersensibilità alle arachidi o alla soia non devono usare Leflutab.

Influenza sulla determinazione del livello di calcio ionizzato.

La misurazione dei livelli di calcio ionizzato può erroneamente mostrare valori bassi durante il trattamento con leflunomide e/o triflunomide (il metabolita attivo della leflunomide) a seconda del tipo di analizzatore di calcio ionizzato (es. emogasanalizzatore) utilizzato. Pertanto, la validità dei ridotti livelli osservati di calcio ionizzato dovrebbe essere messa in dubbio nei pazienti trattati con leflunomide o triflunomide. In caso di risultati di misurazione dubbi, si raccomanda di determinare il concentrazione sierica totale di calcio con albumina.

Utilizzare durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

È probabile che quando la leflunomide viene utilizzata durante la gravidanza, il suo metabolita attivo A771726 causi gravi malformazioni congenite.

Leflutab è controindicato durante la gravidanza.

Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace per 2 anni dopo il trattamento (vedere "periodo di attesa" di seguito) o per 11 giorni dopo il trattamento (vedere "procedura di eliminazione" abbreviata di seguito).

È necessario escludere la possibilità di una gravidanza prima di iniziare il trattamento con leflunomide.

I pazienti devono essere informati che in caso di ritardo delle mestruazioni o in presenza di altri segni che indicano una gravidanza, devono informare immediatamente il medico al fine di diagnosticare la gravidanza. Se il test è positivo, il medico e il paziente devono considerare la possibilità di rischio per il feto. Una rapida diminuzione del livello del metabolita attivo nel sangue con la nomina immediata della procedura descritta di seguito per l'eliminazione del farmaco compra Arava Arava generico durante un ritardo delle mestruazioni può ridurre il rischio per il feto causato dall'uso di leflunomide. Per le donne che stanno assumendo leflunomide e desiderano iniziare una gravidanza, si raccomanda una delle seguenti procedure di sospensione per garantire che il feto non sia stato esposto a livelli tossici di A771726 (target concentrazione di eva inferiore a 0,02 mg/l).

Periodo d 'attesa

I livelli plasmatici di A771726 possono superare 0,02 mg/l per un periodo prolungato. Possono essere necessari fino a 2 anni dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide per ridurre la concentrazione a un livello inferiore a 0,02 mg/l.

Dopo un periodo di attesa di 2 anni, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata per la prima volta. In futuro, la concentrazione di A771726 nel plasma dovrà essere nuovamente determinata dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l, non è previsto alcun rischio teratogeno.

Procedura di recesso.

Dopo aver interrotto il trattamento con leflunomide:

  • prescrivere colestiramina alla dose di 8 g 3 volte al giorno per 11 giorni;
  • in alternativa si somministra carbone attivo in polvere alla dose di 50 g 4 volte al giorno per 11 giorni.

Tuttavia, dopo una qualsiasi delle procedure di ritiro, si ottiene la verifica in due analisi separate con un intervallo di almeno 14 giorni e un periodo di attesa di 1,5 mesi dopo il primo risultato di una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l, prima della fecondazione.

Le donne in età riproduttiva devono essere avvertite che quando si pianifica una gravidanza è obbligatorio un periodo di attesa di 2 anni dopo l'interruzione del trattamento. Se un periodo di attesa di circa 2 anni utilizzando una contraccezione affidabile è considerato inaccettabile, dovrebbe essere raccomandata una procedura di eliminazione.

Sia colestiramina che polvere di carbone attivo può influenzare l'assorbimento di estrogeni e progesterone, pertanto è impossibile garantire l'affidabilità dei contraccettivi orali utilizzati durante la procedura di eliminazione con colestiramina o polvere di carbone attivo. Si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi alternativi.

periodo di allattamento al seno

Gli studi sugli animali mostrano che la leflunomide o i suoi metaboliti passano nel latte materno. A questo proposito, le donne che allattano non dovrebbero assumere leflunomide.

La capacità di influenzare la velocità di reazione quando si guidano veicoli o si azionano altri meccanismi

In caso di effetti indesiderati come capogiri, la capacità del paziente di concentrarsi e rispondere correttamente può essere compromessa. In tali casi, i pazienti devono astenersi dal guidare veicoli o lavorare con altri meccanismi.

Dosaggio e somministrazione

Il trattamento con leflunomide deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista con rilevante esperienza nel trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica.

È necessario controllare il livello di ALT (o SGPT) ed eseguire un esame emocromocitometrico completo dettagliato con il calcolo della formula leucocitaria e il numero di piastrine con la seguente frequenza:

  • prima di iniziare il trattamento con leflunomide;
  • ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di trattamento;
  • successivamente ogni 8 settimane.

Dosi

Terapista per l'artrite reumatoide Il trattamento con leflunomide inizia con una dose di carico di 100 mg una volta al giorno per 3 giorni. Tuttavia, l'esclusione della dose di saturazione riduce il rischio di reazioni avverse.

La dose di mantenimento raccomandata per l'artrite reumatoide è di 10-20 mg una volta al giorno, a seconda della gravità della malattia.

Nell'artrite psoriasica: la terapia con leflunomide inizia con una dose di saturazione di 100 mg 1 volta al giorno per 3 giorni.

La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg una volta al giorno.

L'effetto terapeutico di solito si verifica 4-6 settimane dopo l'inizio del trattamento e può aumentare nei successivi 4-6 mesi.

Non è raccomandato un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve.

Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti di età superiore ai 65 anni.

Modalità di applicazione

Le compresse di Leflutab devono essere deglutite senza masticare con molta acqua. Mangiare non influisce sul grado di assorbimento di leflunomide.

Figli

Il farmaco non viene utilizzato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni, poiché l'efficacia e la sicurezza del suo uso nell'artrite reumatoide giovanile non sono state stabilite.

Overdose

Sintomi

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio cronico in pazienti che assumevano Leflutab in dosi giornaliere fino a cinque volte quella raccomandata, nonché casi di sovradosaggio acuto del farmaco negli adulti e nei bambini. Nella maggior parte dei casi segnalati di sovradosaggio, non sono state osservate reazioni avverse. Effetti collaterali coerenti con il profilo di sicurezza di leflunomide: dolore addominale, nausea, diarrea, enzimi epatici elevati, anemia, leucopenia, prurito ed eruzioni cutanee.

Trattamento del sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, si consiglia di utilizzare colestiramina o carbone attivo per accelerare l'escrezione del farmaco dal corpo.

La colestiramina, somministrata per via orale alla dose di 8 g tre volte al giorno per 24 ore, riduce il livello di A771726 nel plasma di circa il 40% dopo 24 ore e del 49-65% dopo 48 ore.

La somministrazione di carbone attivo (come sospensione in polvere) per via orale o attraverso un sondino nasogastrico ha determinato una diminuzione della concentrazione plasmatica del metabolita attivo A771726 del 37% dopo 24 ore e del 48% dopo 48 ore. La procedura può essere ripetuta se clinicamente necessario. Uno studio con emodialisi e dialisi peritoneale ambulatoriale cronica (CAPD) indica che il metabolita attivo della leflunomide A771726 non è dializzato.

Reazioni avverse

Le reazioni avverse più comunemente riportate con il trattamento con leflunomide comprendono lieve aumento della pressione arteriosa, leucopenia, parestesie, mal di testa, vertigini, diarrea, nausea, vomito, lesioni della mucosa orale (p. es., stomatite, ulcere orali), dolore addominale, aumento della caduta dei capelli , eczema, rash cutaneo (incluso rash maculo-papulare), prurito, pelle secca, tendovaginite, aumento della CPK, anoressia, perdita di peso (minore), astenia, reazioni allergiche minori e aumento dei livelli degli enzimi epatici (transaminasi (soprattutto ALT), meno spesso γ- glutatione transferasi e fosfatasi alcalina, bilirubina).

Infezioni e invasioni: infezioni gravi, inclusa la sepsi, che possono essere fatali.

Come con altri farmaci con proprietà immunosoppressive, la leflunomide può rendere i pazienti più vulnerabili alle infezioni, comprese quelle causate da patogeni opportunisti. Pertanto, l'incidenza complessiva delle infezioni (in particolare rinite, bronchite e polmonite) può aumentare.

Neoplasie benigne, maligne e aspecifiche (incluse cisti e polipi)

Il rischio di sviluppare malattie maligne, in particolare malattie linfoproliferative, aumenta con l'uso di alcuni farmaci immunosoppressori.

Da parte del sistema emolinfopoietico: leucopenia (conta leucocitaria > 2 x 10 9 / l), anemia, lieve trombocitopenia (piastrine <100 x 10 9 / l), pancitopenia (probabilmente da meccanismo antiproliferativo), eosinofilia, agranulocitosi .

L'uso recente, concomitante o sequenziale di agenti potenzialmente mielotossici può essere associato ad un alto rischio di effetti collaterali ematologici.

DA da parte del sistema immunitario: reazioni allergiche moderate, gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi, vasculite, inclusa vasculite cutanea necrotizzante.

Dal lato del metabolismo: aumento dei livelli di CPK, ipokaliemia, iperlipidemia, ipofosfatemia, aumento dei livelli di LDH, diminuzione dei livelli di acido urico nel sangue.

Da parte della psiche: ansia.

Dal sistema nervoso: parestesia, mal di testa, vertigini, neuropatia periferica.

Dal lato del sistema cardiovascolare: un moderato aumento della pressione sanguigna, un pronunciato aumento della pressione sanguigna.

Dal sistema respiratorio, organi del torace e mediastino: malattia polmonare interstiziale (inclusa polmonite interstiziale) con possibile esito fatale, ipertensione polmonare.

Dal tratto gastrointestinale: diarrea, nausea, vomito, lesioni della mucosa orale (ad esempio stomatite, ulcere orali), dolore addominale, colite (inclusa colite microscopica, colite linfocitaria e colite collagenosa), disturbi del gusto, pancreatite .

Sistema epatobiliare: aumento dei test di funzionalità epatica (transaminasi, in particolare ALT, meno spesso - γ-glutatione transferasi e fosfatasi alcalina, bilirubina), epatite, ittero / colestasi, grave danno epatico, come insufficienza epatica e necrosi epatica acuta, che può essere fatale .

Dall'art Lesioni cutanee e sottocutanee: perdita di capelli, eczema, rash cutaneo (incluso rash maculo-papulare), prurito, secchezza cutanea, orticaria, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, lupus eritematoso sistemico, psoriasi pustolosa o esacerbazione della psoriasi, farmaci reazione con eosinofilia e manifestazioni sistemiche.

Dal sistema muscolo-scheletrico: tendovaginite, rottura del tendine.

Dal lato dei reni e delle vie urinarie: insufficienza renale.

Da parte del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: la diminuzione limitante (reversibile) della concentrazione di spermatozoi, i parametri dello spermogramma e il tasso di mobilità progressiva lineare.

Disturbi generali: anoressia, perdita di peso (minore), astenia.

Il metabolita attivo della leflunomide A 771726 ha una lunga emivita, tipicamente da 1 a 4 settimane. Se si verificano gravi effetti collaterali della leflunomide o se è necessaria una rapida eliminazione di A771726 per altri motivi, deve essere eseguita la procedura di eliminazione descritta nella sezione "Peculiarità d'uso". La procedura può essere ripetuta secondo indicazioni cliniche. Se si sospettano gravi reazioni immunologiche/allergiche come la sindrome di Stevens-Johnson o la sindrome di Lyell, è obbligatoria una procedura di eliminazione completa.

Segnalazioni di reazioni avverse attese

Segnalazioni di reazioni collaterali attese zioni dopo la registrazione del medicinale sono di grande importanza. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Le segnalazioni di reazioni avverse da parte degli operatori sanitari sono ricevute in conformità con la legislazione vigente nel campo della circolazione dei medicinali sul territorio dell'Ucraina.

Da consumarsi preferibilmente entro

3 anni.

Condizioni di archiviazione

Conservare in un contenitore ben chiuso per proteggere dall'umidità, fuori dalla portata dei bambini.

Pacchetto

Leflutab 10 mg: 30 compresse in un contenitore con tappo a vite a bocca larga con essiccante, 1 contenitore in una scatola di cartone.

Leflutab 20 mg: 15 o 30 compresse in un contenitore con tappo a vite a bocca larga, con un essiccante, 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria vacanza

Su prescrizione medica.

Produttore

Medak Gesellschaft für klinische Spetsialpreparate mbH, Germania

Haupt Pharma Münster GmbH, Germania

Posizione dei produttori e indirizzo della loro sede di attività

Theaterstraße 6, 22880 Wedel, Germania.

48159, Schlebruggenkamp 15 Münster, Germania