Comprare Voriconazolo Online

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Composto

principio attivo: voriconazolo;

1 compressa rivestita con film contiene voriconazolo 50 mg o 200 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato; povidone K 29-32; croscarmellosa sodica; amido pregelatinizzato; stearato di magnesio; acqua purificata;

componenti del rivestimento: lattosio monoidrato; ipromelosi; biossido di titanio (E 171); triacetina; l'acqua è purificata.

Forma di dosaggio

Compresse rivestite con film.

Proprietà fisiche e chimiche di base:

50 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, bianche o biancastre, con inciso "V9CN" su un lato e "50& raquo; con un altro;

200 mg: compresse rivestite con film ovali biconvesse di colore bianco o biancastro con impresso "V9CN" su un lato e "200" sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico

Agenti antimicotici per uso sistemico. Derivati triazolici. Codice ATC J02A C03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica.

Meccanismo di azione

Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico. Il principale meccanismo d'azione del voriconazolo è l'inibizione della reazione di demetilazione del 14-lanosterolo, mediata dal citocromo fungino P450, che è l'anello principale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di 14-metilsterolo è correlato alla successiva perdita di ergosterolo da parte delle membrane cellulari fungine e può essere responsabile dell'attività antimicotica del voriconazolo. Voriconazolo ha dimostrato di essere più selettivo per gli enzimi fungini del citocromo P450 che per i sistemi enzimatici del citocromo P450 in diversi mammiferi.

Farmacocinetica/farmacodinamica

In 10 studi terapeutici, le concentrazioni plasmatiche mediane e massime nei pazienti erano 2425 ng/mL (intervallo interquartile 1193–4380 ng/mL) e 3742 ng/mL (intervallo interquartile 2027–6302 ng/mL). Relazione positiva tra concentrazioni plasmatiche medie, massime o minime di voriconazolo ed efficacia durante gli studi terapeutici l'effetto non è stato stabilito e non è stato dimostrato negli studi di prevenzione.

L'analisi farmacocinetica/farmacodinamica degli studi clinici ha mostrato una relazione positiva tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e test di funzionalità epatica anormali e disturbi visivi. Gli aggiustamenti della dose non sono stati studiati durante gli studi di profilassi.

Efficacia clinica e sicurezza

Voriconazolo in vitro dimostra attività antimicotica contro un'ampia gamma di specie di Candida (compresi C. krusei resistente al fluconazolo e ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e attività fungicida contro tutte le specie di Aspergillus testate. Inoltre, il voriconazolo ha dimostrato attività fungicida in vitro contro nuovi funghi patogeni, comprese specie come Scedosporium o Fusarium, che hanno una sensibilità limitata agli agenti antimicotici esistenti.

L'efficacia clinica (definita come risposta parziale o completa) di voriconazolo è stata dimostrata per varie specie di Aspergillus tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, varie specie di Candida tra cui C. albicans, C glabrata , C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis, un numero limitato di ceppi di C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii, varie specie di Scedosporium tra cui S. apiospermum, S. prolificans e varie specie di Fusarium.

Altre infezioni fungine, ecc. contro cui voriconazolo efficace (spesso con risposta sia parziale che completa) include singole infezioni causate da Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidio rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, varie specie di Penicillium spp, tra cui P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e varie infezioni da Trichosporoni spp, comprese T. beigelii.

È stata osservata attività in vitro contro ceppi clinici per varie specie di Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, con inibizione della maggior parte dei ceppi che si verifica a concentrazioni di voriconazolo di 0,05–2 µg/mL. L'attività in vitro del farmaco contro varie specie di Curvularia e varie specie di Sporothrix è stata dimostrata, ma il significato clinico di questa attività non è stato ancora chiarito.

Limiti di sensibilità

Prima di iniziare la terapia, è necessario ottenere campioni di colture fungine e altri esami di laboratorio appropriati (sierologici, istopatologici) per isolare e identificare i patogeni che sono la causa dell'infezione. La terapia può essere iniziata prima che siano noti i risultati della coltura e di altri studi di laboratorio; tuttavia, non appena i risultati di questi studi saranno disponibili, adeguare responsabilmente la terapia antinfettiva.

Le specie più comunemente infettive nell'uomo includono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, tutte con concentrazioni minime inibitorie (MIC) di voriconazolo inferiori a 1 mg/l. Tuttavia, l'attività in vitro del voriconazolo nei confronti di diverse specie di Candida non è la stessa. In particolare, per C. glabrata, le MIC per voriconazolo per i ceppi resistenti al fluconazolo sono proporzionalmente più elevate rispetto a quelle per i ceppi sensibili al fluconazolo. Pertanto, dovrebbe essere fatto ogni possibile sforzo per identificare la Candida a livello di specie. Laddove sono disponibili i risultati dei test di sensibilità antimicotica, i dati MIC possono essere interpretati utilizzando i criteri di sensibilità del Comitato europeo per i test di sensibilità antimicrobica (EUCAST).

Limiti di sensibilità EUCAST

Tabella 1

Esperienza clinica di applicazione. All'interno di questa sezione, un esito favorevole dell'uso di un medicinale è definito come una risposta completa o parziale.

Infezioni da Aspergillus - efficacia nei pazienti con aspergillosi a prognosi infausta. Il voriconazolo mostra attività fungicida in vitro contro varie specie di Aspergillus. L'efficacia del voriconazolo e il suo vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto al farmaco standard amfotericina B come terapia di prima linea per l'aspergillosi acuta invasiva sono stati dimostrati in uno studio aperto, randomizzato e multicentrico su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 1 anno. Voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa a una dose di carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ca. ogni 12 ore entro 7 giorni. La via di somministrazione potrebbe essere modificata dalla somministrazione orale di una dose di 200 mg ogni 12 ore. La durata mediana della terapia con voriconazolo per via endovenosa è stata di 10 giorni (2-85 giorni). Dopo la terapia endovenosa, la durata mediana dell'uso orale di voriconazolo è stata di 76 giorni (2-232 giorni). Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi associati e alterazioni radiografiche/broncoscopiche pre-trattamento) è stata osservata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La sopravvivenza dei pazienti nel periodo di 84 giorni con voriconazolo è stata statisticamente significativamente più alta rispetto al farmaco di confronto, e sono stati dimostrati vantaggi clinicamente e statisticamente significativi di voriconazolo sia nella durata del tempo alla morte sia nella durata del tempo alla morte. farmaco a causa della sua tossicità. Questo studio ha confermato i risultati di uno studio prospettico preliminare in cui è stato ottenuto un risultato positivo con il farmaco in pazienti con fattori di rischio per prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l'ospite e soprattutto le infezioni cerebrali (solitamente associate al 100% di mortalità). In questi studi, il farmaco è stato studiato nel trattamento dell'aspergillosi annessiale x aspergillosi dei seni, cerebrale, polmonare e disseminata in pazienti dopo trapianto di midollo osseo e di organi parenchimali, in pazienti con malattie del sangue maligne, tumori maligni e AIDS.

Candidemia in pazienti senza neutropenia. L'efficacia del voriconazolo rispetto all'amfotericina B seguita dal fluconazolo come trattamento di prima linea per la candidemia è stata dimostrata in uno studio comparativo in aperto. Lo studio ha incluso 370 pazienti non neutropenici (di età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, di cui 248 erano in terapia con voriconazolo. Nove pazienti nel gruppo voriconazolo e 5 pazienti nel gruppo amfotericina B seguito da fluconazolo avevano anche infezioni dei tessuti profondi confermate micologicamente. I pazienti con insufficienza renale non sono stati inclusi nello studio. La durata mediana del trattamento in entrambi i gruppi di studio è stata di 15 giorni. Sulla base dei risultati dell'analisi primaria, una risposta favorevole al trattamento, valutata dal Blinded Data Control Committee, è stata definita come la scomparsa/riduzione di tutti i segni e sintomi clinici dell'infezione, unitamente all'eradicazione della Candida dal sangue e aree infette dei tessuti profondi, 12 settimane dopo il completamento della terapia. L'esito per i pazienti non valutati 12 settimane dopo il completamento della terapia è stato considerato sfavorevole. Un taglio Secondo i risultati di questa analisi, è stato osservato un esito favorevole del trattamento nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.

In un'analisi secondaria che ha utilizzato le stime del comitato di revisione dei dati dello studio all'ultimo punto temporale che può essere valutato (fine della terapia o 2, 6 o 12 settimane dopo la terapia), il tasso di risposta favorevole alla terapia con voriconazolo e amfotericina B con uso successivo di fluconazolo era rispettivamente del 65% e del 71%.

Il tasso di esito favorevole del trattamento valutato dagli investigatori in ciascuno di questi punti temporali, che possono essere valutati, è mostrato nella Tabella 2.

Tavolo 2

Gravi infezioni refrattarie causate da Candida spp. Lo studio clinico ha incluso 55 pazienti con gravi infezioni sistemiche refrattarie causate da Candida sp (tra cui candidemia, candidosi disseminata e altre forme di candidosi invasiva) nei quali la precedente terapia antimicotica, in particolare fluconazolo, era inefficace. Una risposta favorevole al trattamento con voriconazolo è stata osservata in 24 pazienti (15 risposte complete, 9 risposte parziali). Nei pazienti infetti da ceppi non di Candida albicans resistenti al fluconazolo, 3 dei 3 pazienti infetti da C. krusei (tutti hanno avuto una risposta completa) e 6 degli 8 pazienti infetti da C. glabrata (5 hanno avuto una risposta completa, 1 ha avuto una risposta parziale) risposta). I dati sull'efficacia clinica sono stati supportati da dati limitati sulla determinazione della sensibilità dei patogeni al farmaco. Infezioni causate da diverse specie di Scedosporium e Fusarium. Il voriconazolo ha dimostrato di essere efficace contro i seguenti funghi patogeni rari:

• Scedosporium spp.: è stata osservata una risposta favorevole alla terapia con voriconazolo in 16 su 28 pazienti con infezione da S. apiospermum (6 pazienti con risposta completa, 10 con risposta parziale) e 2 su 7 pazienti con S. prolificans (entrambi con risposta parziale) ). ). Inoltre, favorevole la risposta è stata osservata in 1 su 3 pazienti infetti da più di un agente patogeno, comprese diverse specie di Scedosporium;
• Specie Fusarium: la terapia con voriconazolo ha avuto successo in 7 pazienti su 17 (3 risposte complete, 4 risposte parziali). Dei 7 pazienti, 3 avevano un'infezione oculare, 1 aveva un'infezione sinusale e 3 pazienti avevano un'infezione disseminata. Altri 4 pazienti con Fusarium sono stati infettati da diversi agenti patogeni; 2 di questi pazienti hanno avuto un esito favorevole del trattamento.

La maggior parte dei pazienti trattati con voriconazolo per le rare infezioni sopra elencate ha manifestato intolleranza o resistenza agli agenti antifungini utilizzati in precedenza.

La prevenzione compra Vfend primaria delle infezioni fungine invasive è l'efficacia nei riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche senza infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta. Voriconazolo è stato confrontato con itraconazolo per la prevenzione primaria in uno studio aperto, comparativo, multicentrico in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche senza infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta. Il successo è stato definito come la capacità di eseguire la profilassi con il farmaco oggetto dello studio fino a 100 giorni dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche (continuamente per > 14 giorni) e sopravvivenza senza infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta entro 180 giorni dal trapianto di stelo ematopoietico. Il gruppo modificato "popolazione di trattamento" (ITT) comprendeva 465 destinatari di trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche, di cui il 45% aveva la leucemia mieloide acuta. Il condizionamento è stato prescritto nel 58% di tutti i pazienti. La profilassi del farmaco in studio è stata avviata immediatamente dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche: 224 pazienti hanno ricevuto voriconazolo e 241 pazienti hanno ricevuto itraconazolo. La durata media della profilassi del farmaco in studio nel gruppo ITT è stata di 96 giorni per voriconazolo e di 68 giorni per itraconazolo. I rapporti di prestazione e altri criteri di prestazione secondari sono presentati nella Tabella 3.

Tabella 3

*Misura primaria dell'efficacia dello studio.

** Differenza nei rapporti, valori CI 95% e valori P ottenuti dopo l'aggiustamento per la randomizzazione.

Tassi di insorgenza di infezione fungina invasiva fino al giorno 180 e la misura dell'esito primario dello studio, vale a dire efficacia al giorno 180, per i pazienti con leucemia mieloide acuta e condizionamento, rispettivamente, sono presentati nella Tabella 4.

Leucemia mieloide acuta

Tabella 4

*Misura primaria dell'efficacia dello studio.

** Dimostra non meno efficienza con un margine del 5%.

*** Differenza nei rapporti e IC 95% dopo l'aggiustamento per la randomizzazione.

Regime di condizionamento mieloablativo

Tabella 5

*Misura primaria dell'efficacia dello studio.

** Dimostra non meno efficienza con un margine del 5%.

*** Differenza nei rapporti e IC 95% dopo l'aggiustamento per la randomizzazione.

Prevenzione secondaria dell'infezione fungina invasiva - efficacia nei riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche con pre-convalidata o o sospetta infezione fungina invasiva. Il voriconazolo è stato studiato come agente di prevenzione secondaria in uno studio multicentrico in aperto, non confrontato, su pazienti adulti sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche con infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta. L'endpoint iniziale di efficacia era l'incidenza di infezioni fungine invasive precedentemente confermate o sospette durante il primo anno dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Il gruppo IVS comprendeva 40 pazienti con precedenti infezioni fungine invasive, di cui 31 con aspergillosi, 5 con candidosi e 4 con altri tipi di infezione fungina invasiva. La durata mediana della profilassi farmacologica in studio nel gruppo IVS è stata di 95,5 giorni.

Infezioni fungine invasive confermate in via preliminare o sospette si sono verificate nel 7,5% (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche, incluso un caso di candidemia, un caso di scedosporiasi (entrambe erano recidive di una precedente infezione fungina invasiva). Il tasso di sopravvivenza al giorno 180 era dell'80,0% (32/40) e a 1 anno era del 70,0% (28/40). Durata della terapia. Negli studi clinici, 705 pazienti hanno utilizzato voriconazolo per più di 12 settimane e 164 pazienti per più di 6 mesi.

Figli. 53 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni sono stati trattati con voriconazolo in due sperimentazioni cliniche aperte, non confrontabili e multicentriche. Uno studio ha incluso 31 pazienti con aspergillosi invasiva possibile, confermata o probabile, di cui 14 pazienti avevano aspergillosi invasiva confermata o probabile. Questi pazienti sono stati inclusi nelle analisi di efficacia dei dati di un insieme modificato di pazienti trattati. Il secondo studio ha incluso 22 pazienti con candidosi invasiva, in particolare candidemia e candidosi esofagea, che necessitavano di terapia primaria o secondaria. Di questi pazienti, 17 sono stati inclusi nelle analisi di efficacia dei dati di un insieme modificato di pazienti trattati. Nei pazienti con aspergillosi invasiva, il tasso di risposta globale cumulativo a 6 settimane è stato del 64,3% (9 su 14); il tasso di risposta globale nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni è stato del 40% (2 su 5) e nei Vfend prezzo pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni è stato del 77,8% (7 su 9). Nei pazienti con candidemia, il tasso di risposta globale alla fine del trattamento è stato dell'85,7% (6 su 7) e per i pazienti con candidosi esofagea è stato del 70% (7 su 10). Il tasso di risposta aggregato (nei pazienti con candidemia e candidiasi esofagea combinati) è stato dell'88,9% (8 su 9) nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni e del 62,5% (5 su 8) nei pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni.

Studi clinici per determinare l'intervallo QTc. Per valutare l'effetto dei farmaci in studio sull'intervallo QT in volontari sani, a o Studio cross-over controllato con placebo, randomizzato, a dose singola con il farmaco oggetto dello studio. Lo studio ha utilizzato tre dosi di voriconazolo e ketoconazolo orale. Il prolungamento massimo medio aggiustato per il placebo dell'intervallo QTc rispetto al basale è stato di 5,1, 4,8 e 8,2 ms dopo voriconazolo 800, 1200 e 1600 mg e, rispettivamente, di 7,0 ms dopo ketoconazolo 800 mg. Nessun partecipante allo studio ha raggiunto un prolungamento dell'intervallo QTc ≥ 60 ms rispetto al basale. Nessuno dei partecipanti allo studio ha superato la soglia potenzialmente clinicamente significativa di 500 ms.

Farmacocinetica.

Proprietà farmacocinetiche generali

La farmacocinetica di voriconazolo è stata studiata in volontari sani, gruppi speciali e pazienti. Con somministrazione orale del farmaco a dosi di 200 mg o 300 mg 2 volte al giorno per 14 giorni in pazienti con un aumentato rischio di sviluppare aspergillosi (principalmente in pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici ed ematopoietici), caratteristiche e studio farmacocinetici, vale a dire, il cumulo e la natura non lineare della farmacocinetica erano simili a quelli dei volontari sani.

La farmacocinetica di voriconazolo non è lineare a causa del suo esteso metabolismo. Quando la dose viene aumentata, l'aumento dell'esposizione è più che proporzionale. Si stima che con la somministrazione orale, aumentando la dose il farmaco da 200 a 300 mg se assunto 2 volte al giorno porta ad un aumento della sua esposizione (AUCτ) in media di 2,5 volte. Una dose orale di mantenimento di 200 mg (o 100 mg per pazienti di peso inferiore a 40 kg) raggiunge un'esposizione corrispondente a 3 mg/kg quando somministrata per via endovenosa. Una dose orale di mantenimento di 300 mg (o 150 mg per pazienti di peso inferiore a 40 kg) raggiunge un'esposizione corrispondente a 4 mg/kg se somministrata per via endovenosa. Con l'uso di dosi di carico di voriconazolo per via endovenosa o orale, la sua concentrazione nel plasma sanguigno è vicina all'equilibrio entro le prime 24 ore di terapia. Se non viene utilizzato il regime delle dosi di carico, con l'uso ripetuto di voriconazolo 2 volte al giorno nella maggior parte dei pazienti, il suo accumulo con il raggiungimento della concentrazione di equilibrio nel plasma sanguigno avviene il 6 ° giorno.

Assorbimento

Voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale, con concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) raggiunte 1-2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale è del 96%. Con l'uso ripetuto di voriconazolo con un pasto ricco di grassi, i livelli di Cmax e AUCτ sono diminuiti rispettivamente del 34% e del 24%. Le variazioni del pH gastrico non influenzano l'assorbimento di voriconazolo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di voriconazolo allo stato stazionario è stimato a 4,6 L/kg, indicando un valore significativo la sua significativa distribuzione nel tessuto. Il legame alle proteine plasmatiche del voriconazolo è stimato al 58%.

Il voriconazolo è stato identificato in quantità rilevabili in tutti i campioni di liquido cerebrospinale prelevati da 8 pazienti nell'ambito di un programma di ricerca filantropico.

Metabolismo

Studi in vitro hanno mostrato che voriconazolo è metabolizzato dagli isoenzimi CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo P450.

Voriconazolo è caratterizzato da un'elevata variabilità interindividuale nella farmacocinetica. Studi in vivo hanno dimostrato che il CYP2C19 svolge un ruolo significativo nel metabolismo del voriconazolo. Questo enzima è caratterizzato da polimorfismo genetico. Ad esempio, ci si può aspettare che il 15-20% dei pazienti mongoloidi abbia un metabolismo lento di questo farmaco. Tra i rappresentanti delle razze caucasica e negroide, il numero di persone con un metabolismo lento è del 3-5%. Studi condotti su volontari sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che i metabolizzatori lenti di voriconazolo avevano un'esposizione media al farmaco (AUCτ) 4 volte superiore rispetto ai metabolizzatori veloci omozigoti di voriconazolo nel gruppo di controllo. I "metabolizzatori rapidi" eterozigoti di voriconazolo hanno, in media, un'esposizione al farmaco 2 volte superiore rispetto al gruppo di confronto - nei "metabolizzatori rapidi" omozigoti. Principale metabolita del vorico L'onazolo è un N-ossido, che rappresenta il 72% del numero totale di metaboliti radiomarcati circolanti nel plasma sanguigno. Questo metabolita ha un'attività antimicotica minima e non influisce sull'efficacia complessiva di voriconazolo.

Escrezione

Voriconazolo viene eliminato dall'organismo mediante metabolismo epatico, meno del 2% della dose applicata viene escreto nelle urine immodificato.

Con voriconazolo radiomarcato, circa l'80% della radioattività è stata rilevata nelle urine dopo dosi ripetute per via endovenosa e l'83% dopo dosi multiple per via orale. La maggior parte (>94%) delle sostanze radioattive è stata eliminata dall'organismo durante le prime 96 ore, sia dopo somministrazione orale che endovenosa del farmaco. L'emivita di eliminazione terminale di voriconazolo è dose-dipendente ed è di circa 6 ore dopo una dose orale di 200 mg. A causa della farmacocinetica non lineare, l'emivita terminale non viene utilizzata per valutare l'accumulo o l'eliminazione di voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti.

Pavimento

In uno studio con dosi orali multiple, i livelli di Cmax e AUCτ nelle giovani donne sane erano rispettivamente dell'83% e del 113% più alti rispetto ai giovani uomini sani (18-45 anni). Nello stesso studio, non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i livelli di Cmax e AUCτ nei pazienti. uomini e donne anziani (≥65 anni).

Non è stato previsto alcun aggiustamento della dose in base al sesso nel programma clinico. I profili di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche nelle donne e negli uomini erano simili. Pertanto, non è necessario regolare la dose del farmaco in base al sesso.

Pazienti anziani

In uno studio con dosi orali multiple, i livelli di Cmax e AUCτ negli uomini anziani sani (≥ 65 anni) erano rispettivamente del 61% e dell'86% più alti rispetto ai giovani sani (18-45 anni). Non sono state rilevate differenze statisticamente significative nella Cmax e nell'AUCτ tra donne anziane sane (≥65 anni) e giovani donne sane (18-45 anni).

Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base all'età. È stata osservata una relazione tra la concentrazione plasmatica e l'età del paziente. I profili di sicurezza di voriconazolo nei pazienti giovani e negli anziani erano simili, pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Figli

In questa categoria di pazienti è stata osservata una variabilità intersoggettiva più pronunciata rispetto agli adulti.

Il confronto dei parametri farmacocinetici nei bambini e negli adulti ha mostrato che l'esposizione totale attesa (AUCτ) nei bambini dopo una dose di carico di 9 mg/kg per via endovenosa era paragonabile all'AUCτ negli adulti dopo una dose di carico di 6 mg/kg per via endovenosa. L'esposizione totale attesa nei bambini dopo dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg 2 volte al giorno per via endovenosa è paragonabile all'AUCτ negli adulti dopo la somministrazione di 3 e 4 mg/kg 2 volte al giorno per via endovenosa, rispettivamente. L'esposizione totale attesa nei bambini dopo una dose di mantenimento di 9 mg/kg (massimo 350 mg) due volte al giorno per via orale è paragonabile all'AUCτ negli adulti dopo la somministrazione orale di 200 mg due volte al giorno. L'esposizione al voriconazolo dopo una dose di 8 mg/kg per via endovenosa sarà 2 volte superiore rispetto a una dose di 9 mg/kg per via orale.

La dose di mantenimento per via endovenosa più elevata per i bambini rispetto agli adulti riflette una maggiore capacità di eliminazione dovuta al maggior peso del fegato rispetto al peso corporeo. Tuttavia, la biodisponibilità orale nei bambini con malassorbimento e peso corporeo molto basso per la loro età può essere limitata. In tali casi, si raccomanda voriconazolo per via endovenosa.

L'esposizione a voriconazolo nella maggior parte degli adolescenti era paragonabile a quella negli adulti con lo stesso regime posologico. Tuttavia, in alcuni giovani adolescenti con basso peso corporeo, è stata osservata una minore esposizione al voriconazolo rispetto all'esposizione negli adulti. Esiste la possibilità che in questi pazienti il voriconazolo venga metabolizzato in modo più simile a quello dei bambini che degli adulti. Sulla base dell'analisi farmacocinetica, gli adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni che pesano meno di 50 kg dovrebbero ricevere dosi pediatriche.

In uno studio con dose orale singola (200 mg) in pazienti con funzionalità epatica normale e in pazienti con compromissione renale da lieve (clearance della creatinina 41-60 mg/min) a grave (clearance della creatinina < 20 ml/min), la compromissione renale non è stata influenzare la farmacocinetica di voriconazolo. Il legame alle proteine plasmatiche del voriconazolo è risultato simile nei pazienti con vari gradi di compromissione renale.

Funzionalità epatica compromessa

Dopo somministrazione orale di 200 mg del farmaco in pazienti con cirrosi epatica lieve o moderata (Child-Pugh classe A e B), il livello di AUCτ era del 233% più alto rispetto al livello in pazienti con funzionalità epatica normale. La compromissione della funzionalità epatica non influisce sul legame di voriconazolo alle proteine plasmatiche.

In uno studio clinico a dosi multiple per via orale, i livelli di AUCτ erano simili nei pazienti con cirrosi moderata (Child-Pugh B) con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e nei pazienti con funzionalità epatica normale su base giornaliera. giorno. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del farmaco in pazienti con grave cirrosi epatica (Child-Pugh classe C).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Prevenzione delle infezioni fungine invasive in trans allogenico trapianto di midollo osseo in pazienti ad alto rischio di tale complicanza.

Voriconazolo è usato negli adulti e nei bambini di età superiore ai 2 anni per trattare:

• aspergillosi invasiva;
• candidemia, non accompagnata da neutropenia;
• gravi infezioni invasive causate da Candida (incluso C. krusei) resistente al fluconazolo;
• gravi infezioni fungine causate dalle specie Scedosporium e Fusarium.

Nei pazienti con infezioni avanzate e infezioni potenzialmente pericolose, Voriconazolo Vista deve essere usato come terapia iniziale.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del farmaco.
• Uso simultaneo con substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina o ivabradina, poiché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può portare a un prolungamento dell'intervallo QTc e occasionalmente allo sviluppo di tachicardia ventricolare a torsione di punta (vedere . sezione "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione").
• Uso simultaneo con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital, poiché questi farmaci possono ridurre significativamente la concentrazione di voriconazolo nel plasma sanguigno (vedere la sezione "Interazioni con altri farmaci e altri tipi di interazioni").
• Allo stesso tempo L'uso di dosi standard di voriconazolo con efavirenz alla dose di 400 mg/die non è raccomandato, poiché l'uso di efavirenz a tali dosi riduce significativamente la concentrazione di voriconazolo nel plasma sanguigno in volontari sani. Voriconazolo aumenta anche significativamente la concentrazione di efavirenz nel plasma sanguigno (vedere la sezione "Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni"; quando si usano dosi più basse, vedere la sezione "Peculiarità d'uso").
• Uso simultaneo con alte dosi di ritonavir (400 mg o più 2 volte al giorno), poiché l'uso di tali dosi di ritonavir porta a una significativa diminuzione della concentrazione di voriconazolo nel plasma sanguigno in volontari sani (quando si usano dosi più basse di ritonavir, vedere la sezione "Peculiarità dell'applicazione").
• Uso simultaneo con alcaloidi dell'ergot (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, poiché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può portare all'ergotismo (vedere la sezione "Interazioni con altri farmaci e altri tipi di interazioni").
• Uso simultaneo con sirolimus, poiché il voriconazolo può aumentare significativamente la concentrazione di sirolimus nel plasma sanguigno (vedere la sezione "Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni").
• Uso simultaneo con l'erba di san Giovanni (vedi la sezione «Interazione con altri farmaci e altro altri tipi di interazioni”).
• Uso simultaneo con venetoclax all'inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax, poiché è probabile che voriconazolo aumenti significativamente la concentrazione di venetoclax nel plasma sanguigno e aumenti il rischio di sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo "Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni").

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Voriconazolo è metabolizzato e inibisce l'attività degli isoenzimi del citocromo P450 - CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo ed è probabile che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi CYP P450; in particolare, questo vale per le sostanze metabolizzate dal CYP3A4, poiché voriconazolo è un forte inibitore del CYP3A4, sebbene l'aumento dell'AUC dipenda dal substrato (vedere tabella sotto).

È stato condotto uno studio di interazione farmacologica su volontari maschi sani che hanno ricevuto dosi orali multiple di voriconazolo 200 mg due volte al giorno per raggiungere lo stato stazionario. Questi risultati sono rilevanti per altre popolazioni e usi.

Voriconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono in concomitanza un medicinale noto per migliorare elimina l'intervallo QTc. Se esiste anche la possibilità che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dagli isoenzimi CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide e ivabradina), l'uso concomitante è controindicato.

Le interazioni di voriconazolo con altri medicinali sono riportate nella Tabella 6 (1 volta al giorno è riportata come QD, 2 volte al giorno come BID, 3 volte al giorno come TID, non definito come ND). La designazione di ciascun parametro farmacocinetico si basa su un intervallo di confidenza del 90% per il rapporto dei valori della media geometrica entro (↔), al di sotto (↓) o al di sopra (↑) dell'intervallo 80-125%. Un asterisco (*) indica un'interazione bidirezionale. AUCτ, AUQt e AUC 0-∞ indicano rispettivamente l'area sotto la curva al di sopra dell'intervallo di dose, dal tempo "0" al tempo con un determinato indicatore e dal tempo "0" all'infinito.

Le interazioni nella tabella seguente sono presentate nel seguente ordine: quelle che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico sono controindicate e non hanno una significativa interazione farmacocinetica, ma possono essere di importanza clinica in questo intervallo terapeutico.

Tabella 6

Caratteristiche dell'applicazione

Ipersensibilità

Voriko deve essere usato con cautela nazol in pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Disturbi cardiovascolari

L'uso di voriconazolo è stato accompagnato dal prolungamento dell'intervallo QTc. Si sono verificati rari casi di torsione di punta in pazienti che assumevano voriconazolo con fattori di rischio come anamnesi di chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipokaliemia e farmaci concomitanti che possono contribuire a ciò. Voriconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche quali:

• prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QTc;
• cardiomiopatia, in particolare, sullo sfondo dell'insufficienza cardiaca;
• bradicardia sinusale;
• aritmia sintomatica esistente;
• uso concomitante di un farmaco noto per prolungare l'intervallo QTc. Disturbi elettrolitici come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere identificati e corretti, se necessario, prima e durante il trattamento con voriconazolo. È stato condotto uno studio clinico su volontari sani, che ha studiato l'effetto sull'intervallo QTc di dosi singole di voriconazolo, fino a 4 volte la dose giornaliera abituale. Nessuno dei pazienti ha sperimentato un intervallo superiore alla soglia potenzialmente clinicamente significativa di 500 ms.

Epatotossicità

Ci sono segnalazioni di casi rari x reazioni epatiche gravi durante il trattamento con voriconazolo (incluse epatite clinica, colestasi e insufficienza epatica fulminante, inclusi casi fatali). Casi di reazioni dal fegato sono stati osservati principalmente in pazienti con gravi malattie di base (principalmente malattie maligne del sistema sanguigno). Reazioni epatiche transitorie, inclusi epatite e ittero, si sono verificate in pazienti senza altri fattori di rischio identificati. L'insufficienza epatica era generalmente reversibile con l'interruzione della terapia. Monitoraggio della funzionalità epatica.

I pazienti che assumono voriconazolo devono essere attentamente monitorati per l'epatotossicità. Il monitoraggio del paziente deve includere la valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (vale a dire, AST e ALT) all'inizio del trattamento con voriconazolo e almeno una volta alla settimana durante il primo mese di terapia. La durata del trattamento dovrebbe essere la più breve possibile; tuttavia, se il trattamento viene continuato sulla base di una valutazione del rapporto rischio-beneficio, la frequenza del monitoraggio può essere ridotta a una volta al mese se non vi sono cambiamenti nei test di funzionalità epatica.

In caso di marcato aumento dei test di funzionalità epatica, voriconazolo deve essere interrotto a meno che i risultati di una valutazione medica del rapporto rischio/beneficio giustifichino l'uso continuato del farmaco. Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere eseguito nei bambini e negli adulti.

Reazioni avverse dagli organi della vista

Ci sono state segnalazioni di prolungata reazioni avverse dagli organi della vista, tra cui visione offuscata, neurite ottica e papilledema.

Reazioni avverse dai reni

È stata osservata insufficienza renale acuta in pazienti gravemente malati trattati con voriconazolo. I pazienti che assumono voriconazolo possono assumere in concomitanza farmaci nefrotossici e comorbilità che possono portare a una ridotta funzionalità renale.

Monitoraggio della funzionalità renale

I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di funzionalità renale anomala. Tale monitoraggio dovrebbe includere la valutazione di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.

Monitoraggio della funzione pancreatica

I pazienti, in particolare i bambini, che presentano fattori di rischio per lo sviluppo di pancreatite acuta (ad es. chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT)), devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con voriconazolo. In questo contesto clinico può essere preso in considerazione il monitoraggio dell'amilasi o della lipasi sierica.

Reazioni cutanee avverse gravi

• Fototossicità.

L'uso del farmaco Voriconazolo-Vista è associato a manifestazioni di fototossicità, in particolare a reazioni come lentiggini, lentigo, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Quando si utilizza il farmaco, si consiglia ai pazienti, compresi i bambini, di evitare l'esposizione alla luce solare diretta e di ricorrere a misure come l'uso di indumenti protettivi e creme solari ad alto fattore di protezione (SPF).

• Il carcinoma a cellule squamose della pelle (SCC) è stato osservato in pazienti con reazioni fototossiche precedentemente riportate. Quando compaiono reazioni fototossiche, è necessaria la consultazione di vari specialisti, incluso un dermatologo. Deve essere presa in considerazione la sospensione del voriconazolo e di antimicotici alternativi. Una valutazione dermatologica deve essere eseguita su base sistematica e regolare ogni volta che si continua con voriconazolo nonostante la comparsa di lesioni associate a fototossicità, con l'obiettivo di individuare precocemente e trattare le lesioni precancerose. Voriconazolo deve essere interrotto se vengono rilevate lesioni precancerose o carcinoma a cellule squamose.
• Reazioni esfoliative dalla pelle.

Nei pazienti trattati con voriconazolo-Vista si sono verificate reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali. I pazienti che sviluppano un'eruzione cutanea durante l'uso di Voriconazolo Vista devono essere monitorati. L'uso del farmaco deve essere interrotto quando le lesioni progrediscono.

Fenomeni dalle ghiandole surrenali

In alcuni pazienti si è verificata insufficienza surrenalica a causa dell'uso di altri azoli (p. es., ketoconazolo ).

Casi reversibili di insufficienza surrenalica sono stati osservati in pazienti trattati con voriconazolo.

I pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (compresi quelli inalatori, come budesonide e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati per la disfunzione surrenalica sia durante che dopo il trattamento con voriconazolo (vedere paragrafo "Interazioni con altri medicinali"). altri tipi di interazioni).

Trattamento a lungo termine

Il trattamento o la profilassi oltre i 180 giorni (6 mesi) richiedono un'attenta valutazione del rapporto rischi/benefici, pertanto i medici devono prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose di voriconazolo-Vista.

Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle associati all'uso a lungo termine del farmaco Voriconazolo-Vista.

Nei pazienti trapiantati è stata osservata periostite non infettiva con livelli elevati di fluoruro e fosfatasi alcalina. Se il paziente sviluppa dolore osseo e i reperti radiografici suggeriscono una periostite, si deve prendere in considerazione l'interruzione del voriconazolo dopo aver consultato altri specialisti.

Prevenzione

In caso di eventi avversi correlati al trattamento (epatotossicità, gravi reazioni cutanee inclusa fototossicità e RCC, disturbi oculari gravi o prolungati e periostite), si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere il voriconazolo e utilizzare agenti antimicotici alternativi.

Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450)

Quando la fenitoina è co-somministrata con voriconazolo, si raccomanda di monitorare attentamente i livelli plasmatici di fenitoina. L'uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che il beneficio non superi il rischio.

Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

Quando voriconazolo è co-somministrato con efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore.

Rifabutina (potente induttore del CYP450)

Si raccomanda un attento monitoraggio dell'emocromo e delle reazioni avverse alla rifabutina (come l'uveite) quando la rifabutina è co-somministrata con voriconazolo. La co-somministrazione di voriconazolo e rifabutina deve essere evitata a meno che il beneficio non superi il rischio.

Ritonavir (potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

La co-somministrazione di voriconazolo e ritonavir a basso dosaggio (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l'uso di voriconazolo.

Everolimus (substrato CYP3A4, substrato P-gp)

La co-somministrazione di voriconazolo con everolimus non è raccomandata, poiché si prevede che voriconazolo aumenti sostanzialmente le concentrazioni di everolimus. Al momento non ci sono carenze ma non ci sono prove per raccomandare una dose in una situazione del genere.

Naloxegol (substrato del CYP3A4)

La co-somministrazione di voriconazolo e naloxegol non è raccomandata poiché si prevede che voriconazolo aumenti significativamente le concentrazioni di nalexolo. Non ci sono ancora dati sufficienti per fornire indicazioni chiare sulla dose di naloxegol in questa situazione (vedere paragrafo "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione").

Metadone (substrato del CYP3A4)

Si raccomanda di monitorare frequentemente le reazioni avverse e la tossicità correlate al metadone, compreso il prolungamento dell'intervallo QTc, quando assunto con voriconazolo, poiché i livelli di metadone aumentano in seguito all'uso concomitante di voriconazolo. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di metadone.

Oppiacei a breve durata d'azione (substrato del CYP3A4)

In caso di co-somministrazione con voriconazolo, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose di alfentanil, fentanil e altri oppiacei a breve durata d'azione simili nella struttura all'alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. sufentanil). Poiché l'emivita di alfentanil è aumentata di un fattore 4 quando alfentanil è co-somministrato con voriconazolo e, in uno studio indipendente pubblicato, la co-somministrazione di voriconazolo con fentanil ha determinato un aumento dell'AUC0-∞ media di fentanil, monitoraggio frequente delle reazioni avverse correlate agli oppiacei (incluso un periodo più lungo di monitoraggio della respirazione).

Oppiacei a lungo termine azione (substrato di CYP3A4)

In caso Vfend generico di co-somministrazione con voriconazolo, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata d'azione metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. idrocodone). Può essere necessario un monitoraggio frequente delle reazioni avverse correlate agli oppiacei.

Fluconazolo (inibitore di CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)

La co-somministrazione di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo della Cmax e dell'AUCτ di voriconazolo in volontari sani. La riduzione della dose e/o della frequenza di voriconazolo e fluconazolo per invertire questo effetto non è stata studiata. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se il voriconazolo è usato dopo il fluconazolo.

Figli. La sicurezza e l'efficacia del farmaco Voriconazole-Vista nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite (vedere la sezione "Reazioni avverse" e "Farmacodinamica"). Voriconazolo è raccomandato per l'uso nei bambini di età superiore ai 2 anni. Nei bambini è stato osservato più spesso un aumento del livello degli enzimi epatici (vedere la sezione "Reazioni avverse"). Sia gli adulti che i bambini devono monitorare la funzionalità epatica. Nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni, la biodisponibilità orale del farmaco può essere limitata dal malassorbimento e dal peso corporeo molto basso. Si raccomanda a tali pazienti di usare il farmaco per via endovenosa.

Reazioni cutanee avverse gravi (incluse cellule squamose cancro della pelle)

Nei bambini, l'incidenza delle reazioni di fototossicità è maggiore. Se i pazienti in questo gruppo mostrano una progressione delle lesioni verso il carcinoma a cellule squamose della pelle, devono essere prese misure rafforzate per proteggersi dall'esposizione al sole. Si consiglia ai bambini con segni di fotoinvecchiamento, come lentiggini o lentigo, di essere monitorati da un dermatologo ed evitare l'esposizione alla luce solare anche dopo aver interrotto il farmaco.

Informazioni importanti sugli eccipienti

1 compressa rivestita con film da 50 mg contiene 7,5 mg di sodio. Si deve usare cautela quando viene usato in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

1 compressa rivestita con film da 200 mg contiene 30 mg di sodio. Si deve usare cautela quando viene usato in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Questo medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi e malassorbimento di glucosio-galattosio.

1 compressa rivestita con film da 50 mg contiene lattosio monoidrato 64,94 mg.

1 compressa rivestita con film da 200 mg contiene lattosio monoidrato 259,76 mg.

Utilizzare durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati rilevanti sull'uso di voriconazolo nelle donne in gravidanza. Lo studio sugli animali ha mostrato la riproduzione tossicità attiva. Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

Voriconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi il potenziale rischio per il feto.

Donne in età riproduttiva

Le donne in età riproduttiva devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento.

periodo di allattamento al seno

Il passaggio del voriconazolo nel latte materno non è stato studiato. Quando si inizia il trattamento con voriconazolo, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

funzione riproduttiva

Gli studi sugli animali non hanno mostrato compromissione della fertilità.

La capacità di influenzare la velocità di reazione quando si guidano veicoli o si azionano altri meccanismi

Voriconazolo ha un effetto moderato sulla velocità di reazione durante la guida di veicoli o l'azionamento di altri meccanismi. Può portare a cambiamenti visivi temporanei e reversibili, tra cui visione offuscata, percezione visiva alterata/migliorata e/o fotofobia. Quando compaiono questi sintomi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare o usare macchinari.

Dosaggio e somministrazione

Modalità di applicazione

Voriconazolo Vista deve essere assunto almeno 1 ora prima o 1 ora dopo un pasto. Prima di iniziare l'uso del farmaco e durante il suo utilizzo, monitoraggio degli squilibri elettrolitici, come ad esempio a ipokaliemia, ipomagnesemia, ipocalcemia e, se necessario, alla loro correzione.

Trattamento

adulti

La terapia deve essere iniziata con una dose di carico di Voriconazolo-Vista per raggiungere concentrazioni plasmatiche vicine allo stato stazionario dal primo giorno. Sulla base dell'elevata biodisponibilità orale (96%) dell'indicazione clinica, viene effettuato il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale.

Raccomandazioni dettagliate sul dosaggio sono fornite nella Tabella 7.

Tabella 7

*Questo vale anche per i pazienti di età superiore ai 15 anni.

Durata del trattamento

Il trattamento deve essere il più breve possibile, a seconda della risposta clinica e micologica del paziente. ricezione di furto conazolo per più di 180 giorni (6 mesi) richiede un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio (vedere la sezione "Peculiarità d'uso" e "Farmacodinamica").

Aggiustamento della dose (adulti)

Se la risposta del paziente al trattamento è insufficiente, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg 2 volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore a 40 kg, la dose orale di mantenimento può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.

Se il paziente non può tollerare dosi più elevate, ridurre gradualmente la dose orale di 50 mg fino a raggiungere una dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o 100 mg due volte al giorno per pazienti di peso inferiore a 40 kg).

Per l'uso profilattico, vedere le informazioni di seguito

Bambini (di età compresa tra 2 e 12 anni) e bambini con basso peso corporeo (da 12 a 14 anni, peso corporeo < 50 kg). Il dosaggio deve essere lo stesso dei bambini, poiché negli adolescenti il metabolismo del voriconazolo è più simile a quello dei bambini che degli adulti.

Regime di dosaggio raccomandato

Nota: Raccomandato sulla base dell'analisi farmacocinetica di una popolazione di 112 bambini immunocompromessi di età compresa tra 2 e 12 anni e 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e 17 anni.

Si raccomanda di iniziare il trattamento con l'introduzione, la somministrazione orale deve essere presa in considerazione solo dopo l'inizio di un significativo miglioramento clinico. Va notato che l'esposizione a voriconazolo dopo una dose di 8 mg/kg per via endovenosa sarà 2 volte superiore rispetto a una dose di 9 mg/kg per via orale. Queste raccomandazioni sulla dose orale per i bambini si basano su studi in cui voriconazolo è stato utilizzato come polvere per sospensione orale. La bioequivalenza della polvere per sospensione orale e delle compresse nei bambini non è stata studiata. Dato il tempo di transito previsto limitato del tratto gastrointestinale nei bambini, l'assorbimento delle compresse nei bambini può differire rispetto agli adulti. Pertanto, per i bambini di età compresa tra 2 e 12 anni, si consiglia di utilizzare il farmaco nella forma di dosaggio di una sospensione orale.

Adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e peso ≥ 50 kg; 15-17 anni (indipendentemente dal peso corporeo).

La dose di voriconazolo deve corrispondere alla dose per adulti.

Aggiustamento della dose (bambini [età 2-12 anni] e adolescenti con basso peso corporeo [12-14 anni e peso < 50 kg])

Se la risposta del paziente al trattamento è insufficiente, la dose può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg (o con incrementi di 50 mg se originariamente era stata utilizzata la dose orale massima di 350 mg). Se il paziente non tollera il trattamento, la dose deve essere ridotta con incrementi di 1 mg/kg (o con incrementi di 50 mg se originariamente era stata utilizzata la dose orale massima di 350 mg).

L'uso nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato.

Prevenzione in adulti e bambini

La profilassi dovrebbe iniziare il giorno del trapianto; la sua durata può arrivare fino a 100 giorni. La profilassi dovrebbe essere la più breve possibile, a seconda del rischio di sviluppare infezioni fungine invasive, determinate da segni di neutropenia o immunosoppressione. Il proseguimento della profilassi fino a 180 giorni dopo il trapianto è possibile solo in caso di immunosoppressione in atto o malattia del trapianto contro l'ospite.

Dosaggio

Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso del trattamento nei rispettivi gruppi di età.

Durata della profilassi

La sicurezza e l'efficacia di voriconazolo per più di 180 giorni non sono state adeguatamente studiate negli studi clinici.

L'uso di voriconazolo come profilassi per più di 180 giorni (6 mesi) richiede un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Le seguenti informazioni si applicano sia al trattamento che alla prevenzione.

Aggiustamento della dose

Aggiustamento della dose in caso di efficacia insufficiente o lo sviluppo di associati le reazioni avverse al voriconazolo non sono raccomandate quando si utilizza il farmaco per la profilassi.

In caso di reazioni avverse associate al trattamento, deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere l'uso di voriconazolo e di prescrivere agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi "Reazioni avverse" e "Farmacodinamica").

Selezione della dose se usata contemporaneamente ad altri farmaci

La fenitoina può essere utilizzata in concomitanza con voriconazolo aumentando la dose di mantenimento di voriconazolo da 200 mg a 400 mg 2 volte/die per via orale (da 100 mg a 200 mg 2 volte/die per via orale nei pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafi “Peculiarità d'uso" e "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione").

Quando possibile, le combinazioni di voriconazolo e rifabutina devono essere evitate. Ma se tale combinazione è necessaria, la dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata da 200 mg a 350 mg 2 volte/die per via orale (da 100 mg a 200 mg 2 volte/die per via orale nei pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafi “Peculiarità d'uso” e “Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni”).

Efavirenz può essere usato in concomitanza con voriconazolo aumentando la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e riducendo la dose di efavirenz del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Dopo l'interruzione di voriconasi la dovrebbe usare la dose iniziale di efavirenz (vedere sezioni "Particolarità d'uso" e "Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni").

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere la sezione "Farmacocinetica").

Funzionalità renale compromessa

L'insufficienza renale non influisce sulle proprietà farmacocinetiche del voriconazolo orale. Non è necessario aggiustare la dose del farmaco nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (vedere la sezione "Farmacocinetica").

La clearance del voriconazolo durante l'emodialisi è di 121 ml/min. La quantità di voriconazolo escreta durante una sessione di emodialisi di 4 ore non è sufficiente per richiedere un aggiustamento della dose del farmaco.

Funzionalità epatica compromessa

Si raccomanda ai pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (Child-Pugh classe A o B) di utilizzare i consueti regimi di dose di carico, mentre la dose di mantenimento deve essere ridotta di 2 volte (vedere paragrafo "Farmacocinetica").

Non è stato condotto uno studio sull'uso del farmaco Voriconazolo-Vista in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh classe C). Informazioni sulla sicurezza di voriconazolo in pazienti con test di funzionalità epatica alterati (aspartato transaminasi (AST), alanina transamina per (AlAT), fosfatasi alcalina e bilirubina totale superiore a 5 volte il limite superiore della norma) è limitato.

Voriconazole Vista è stato associato ad un aumento dei livelli dei test di funzionalità epatica e segni clinici di danno epatico come l'ittero, pertanto i pazienti con grave compromissione epatica devono usare il farmaco solo quando il beneficio supera il potenziale rischio. Deve essere effettuato un attento monitoraggio dei pazienti con funzionalità epatica compromessa per quanto riguarda lo sviluppo degli effetti tossici del farmaco (vedere la sezione "Reazioni avverse").

Figli

La sicurezza e l'efficacia di voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. Voriconazolo deve essere usato nei bambini di età superiore ai 2 anni. Nei bambini è stato osservato più spesso un aumento del livello degli enzimi epatici. La funzionalità epatica deve essere monitorata nei bambini e negli adulti. La biodisponibilità orale nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni con malassorbimento e peso corporeo molto basso per la loro età può essere limitata. In questo caso si raccomanda l'introduzione di voriconazolo. La frequenza delle reazioni fototossiche è maggiore nei bambini. Poiché sono stati segnalati casi di sviluppo di carcinoma a cellule squamose (SCC), per questa popolazione di pazienti sono necessarie severe misure di protezione solare. Per i bambini con fotoinvecchiamento della pelle, come lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l'esposizione a tvia luce solare ed essere esaminato da un dermatologo anche dopo aver interrotto il trattamento.

Overdose

Ci sono dati su tre casi di overdose accidentale. Tutti i casi si sono verificati in bambini che hanno ricevuto una dose endovenosa di voriconazolo che era 5 volte la dose raccomandata.

Sintomi.

Sono stati segnalati casi di una singola reazione avversa di fotofobia della durata di 10 minuti.

Trattamento.

Non esiste un antidoto noto per voriconazolo. Voriconazolo è soggetto a emodialisi con una clearance di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, l'emodialisi può rimuovere il voriconazolo dal corpo.

Reazioni avverse

Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa sulle informazioni provenienti da un database di sicurezza integrato che copre più di 2000 persone (inclusi 1603 pazienti adulti in studi terapeutici) e altri 270 pazienti adulti in studi di prevenzione. Questo gruppo di pazienti è piuttosto vario e comprende pazienti con malattie del sangue maligne, pazienti con infezione da HIV con candidosi esofagea e infezioni fungine refrattarie, pazienti senza neutropenia con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state disturbi visivi, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, mal di testa, edema periferico, test di funzionalità epatica anormali, sindrome da distress respiratorio e dolore addominale. Pobo gravità le reazioni sono state generalmente da lievi a moderate. Non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa se analizzata per età, razza o sesso. Poiché la maggior parte degli studi era aperta, tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione causale con l'uso di voriconazolo sono riportate di seguito. Le reazioni avverse sono state definite sulla base di dati raccolti su 1873 pazienti adulti che hanno partecipato a studi terapeutici (1603) e di prevenzione (270).

Le reazioni sfavorevoli sono date da sistemi e classi di organi e frequenza: molto spesso (≥ 1/10); spesso (≥1/100 e <1/10); raramente (≥1/1000 e <1/100); raramente (≥1/10000 e <1/1000); molto raramente (<1/10000); sconosciuto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun raggruppamento per frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di manifestazioni.

*Reazioni avverse rilevate dopo l'immissione in commercio del farmaco.

1 Incluse neutropenia febbrile e neutropenia.

2 Compresa la porpora trombocitopenica immune.

3 Incluse rigidità del collo e tetania.

4 Comprese l'encefalopatia ipossico ischemica e l'encefalopatia metabolica.

5 Compresi acatisia e parkinsonismo.

6 Vedere "Compromissione della vista" nella sezione "Reazioni avverse".

7 La neurite ottica a lungo termine è stata segnalata dopo che il farmaco è stato immesso sul mercato (vedere la sezione "Peculiarità d'uso").

8 Vedere la sezione Considerazioni sull'applicazione.

9 Compresi dispnea e dispnea sul fisico oh carico.

10 Include danno epatico indotto da farmaci, epatite tossica, danno alle cellule epatiche ed epatotossicità.

11 Compresi gonfiore intorno agli occhi, gonfiore delle labbra e gonfiore del cavo orale.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Violazione della visione. I disturbi visivi con voriconazolo sono molto comuni. Negli studi terapeutici, i disturbi visivi associati al trattamento con voriconazolo sono stati molto comuni (in particolare visione offuscata, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, disturbi visivi, presenza di cerchi dell'arcobaleno nel campo visivo, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma tremolante, ridotta acuità visiva, luminosità visiva, perdita del campo visivo, corpi mobili del corpo vitreo e xantopsia). In questi studi, durante il trattamento a breve ea lungo termine, circa il 21% dei pazienti ha manifestato percezione visiva alterata/migliorata, visione offuscata, percezione dei colori alterata o fotofobia. Questi disturbi visivi erano temporanei e completamente reversibili, la maggior parte dei quali si risolveva spontaneamente entro 60 minuti. Non sono stati osservati effetti visivi a lungo termine clinicamente significativi. C'è stata evidenza di attenuazione di questi fenomeni con la somministrazione ripetuta di voriconazolo. La compromissione Vfend acquistare della vista era generalmente lieve, raramente portava all'interruzione del farmaco e non era accompagnata da complicanze a lungo termine. La compromissione della vista può essere causata da concentrazioni più elevate livelli plasmatici e/o dosi. Il meccanismo d'azione è sconosciuto, sebbene il sito d'azione sia più spesso la retina. In uno studio condotto su volontari sani per valutare l'effetto del voriconazolo sulla funzione retinica, il voriconazolo ha causato una diminuzione dell'ampiezza dell'onda dell'elettroretinogramma (ERG). Le variazioni dell'ERG non sono durate più di 29 giorni di trattamento e sono state completamente reversibili dopo l'interruzione del voriconazolo. Sono stati segnalati eventi avversi visivi a lungo termine durante l'uso post-marketing di voriconazolo.

Reazioni dermatologiche. Le reazioni dermatologiche erano comuni nei pazienti trattati con voriconazolo, tuttavia, questi pazienti presentavano gravi condizioni mediche di base e stavano assumendo vari farmaci concomitanti. La maggior parte delle eruzioni cutanee era di gravità lieve o moderata. In rari casi, durante il trattamento i pazienti hanno manifestato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens-Johnson (non comune), necrolisi epidermica tossica (raro), reazione al farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS) (raro) ed eritema multiforme (raro). con Voriconazolo Vista. Se un paziente sviluppa un'eruzione cutanea, deve essere attentamente monitorato. Voriconazolo deve essere interrotto se la lesione progredisce. Sono stati segnalati casi di reazioni di fotosensibilità quali efelidi, lentigo e cheratosi attinica, specialmente durante la terapia a lungo termine. Ci sono state segnalazioni di carcinoma cutaneo a cellule squamose in pazienti trattati con voriconazolo per lunghi periodi di tempo; il meccanismo di questo fenomeno non è stato stabilito.

Test funzionali del fegato. Con l'uso di voriconazolo in un programma clinico, l'incidenza complessiva di > 3 volte il limite superiore della norma (non necessariamente considerata una reazione avversa) nei livelli delle transaminasi è stata del 18,0% negli adulti e del 25,8% nei bambini trattati con voriconazolo. e prevenzione Test di funzionalità epatica anormali possono essere associati a concentrazioni plasmatiche e/o dosi elevate del farmaco. La maggior parte delle anomalie della funzionalità epatica si è risolta con l'uso continuato del farmaco senza aggiustamento della dose o dopo l'aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del farmaco. In pazienti con altre gravi malattie di base, l'uso di voriconazolo è stato associato a casi di gravi reazioni epatotossiche. Tali reazioni includevano ittero, epatite e insufficienza epatica fatale (vedere la sezione "Peculiarità d'uso").

Prevenzione. In uno studio aperto, comparativo, multicentrico, sull'uso di voriconazolo e itraconazolo per la prevenzione primaria in adulti e adolescenti che sono stati sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche senza infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta, la completa interruzione di voriconazolo a causa di e con reazioni avverse è stata osservata nel 39,3% dei pazienti rispetto al 39,6% dei pazienti nel gruppo itraconazolo. Le reazioni avverse epatiche correlate al trattamento hanno portato alla completa interruzione del farmaco in studio in 50 pazienti (21,4%) trattati con voriconazolo e in 18 pazienti (7,1%) trattati con itraconazolo.

Figli. La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in bambini di età compresa tra 2 e 12 anni che utilizzavano voriconazolo in studi di farmacocinetica e in programmi di ricerca di beneficenza. Il profilo delle reazioni avverse nei bambini era simile a quello negli adulti. Tuttavia, è stata osservata una tendenza associata a una rilevazione più frequente di enzimi epatici elevati nei bambini rispetto agli adulti (la frequenza di livelli elevati di transaminasi nei bambini era del 14,2% rispetto al 5,3% negli adulti), osservata negli studi clinici come reazione avversa. L'esperienza post-marketing suggerisce che l'incidenza di reazioni cutanee avverse (soprattutto eritema) può essere leggermente superiore nei bambini rispetto agli adulti. Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse, la cui relazione causale con voriconazolo non può essere esclusa: reazioni di fotosensibilità, aritmia, pancreatite, aumento dei livelli di bilirubina nel sangue, aumento degli enzimi epatici, eruzione cutanea e papilledema. Pancreatite è stata segnalata anche nei bambini con l'uso del farmaco nel periodo post-marketing.

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo la registrazione del farmaco è una procedura importante. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio per il medicinale in questione. Eventuali reazioni avverse sospette devono essere segnalate agli operatori sanitari attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Da consumarsi preferibilmente entro

3 anni.

Condizioni di archiviazione

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Pacchetto

10 compresse rivestite con film in un blister; 1 blister in una scatola di cartone.

Categoria vacanza

Su prescrizione medica.

Produttore

Sinton Hispania, S.L.

Posizione del produttore e indirizzo del luogo della sua attività

st. C/Castello, No. 1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna (responsabile della produzione della serie).